從“毒瘀損肺”論治慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓

唐雅倫 馬秋曉 張瓊 任曉玲

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是以肺血管阻力增加和肺動脈壓力升高為特征，因可導致右心衰竭致死成為一種破壞性極強且預后不良的進展性心肺疾病[1]。PH是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的重要合并癥，其作為COPD的獨立危險因素與該病的嚴重程度密切相關，影響疾病進程[2]。目前，COPD合并PH患病率為29.88%～60%[3-4]，且隨COPD發病率增加而不斷攀升。由于該合并癥病因、發病機制及臨床表現的復雜性，目前在臨床上尚無有效的治療手段。

筆者在長期的臨床實踐中形成了COPD合并PH診治的獨特辨證特色，認為COPD合并PH的病機核心為“毒—瘀”，并在此基礎上提出“毒可致瘀，瘀可化毒，互為因果，交結凝滯，最終出現毒瘀損肺”的病機演變規律，臨證主張以解毒祛瘀法為治則，取得較好臨床療效。

1 “毒瘀損肺”是COPD合并PH的關鍵病機

1.1 “毒”“瘀”兩邪共為COPD合并PH的病因

“毒邪”早在《素問·五常政大論篇》有云：“夫毒者，皆五行暴烈之氣所為也。”《溫熱經緯·薛生白濕熱病篇》亦載：“今感疫氣者,乃天地之毒氣也”，毒邪即為邪盛。古人對“瘀”的認識較晚，其明確見于《醫林改錯》：“久病入絡為瘀。”而“毒—瘀”聯系在一起出現可追溯于東晉張湛之《養生要集》：“百病橫生……觸其禁忌成瘀毒，緩者積而成疢，急者交患暴至。”該文對毒瘀之邪病勢進行概括，并指出其兼備毒、瘀的特性。

目前，關于COPD合并PH病因尚無統一的結論，單以“毒邪“或“瘀邪”為病因論述者較多[5-7]，而將“毒瘀搏結”作為病因者較少。唐卓然等[8]認為COPD合并PH發生發展的關鍵因素為毒邪痹阻，日久排毒無力，毒邪續生則損絡之勢日盛，繼而誘發癥瘕內生，變生諸病。崔英海等[9]則從“瘀邪”角度入手，認為痰瘀搏結是導致COPD遷延不愈的重要因素。徐欣等[10]基于現代文獻研究對PH中醫證型進行統計分析，發現肺腎氣虛證、痰瘀阻肺證為該病主要證型，證實瘀邪是導致PH發生發展的重要因素。故歷代醫家雖未對“毒瘀”提出統一的定義，但已認識到“毒邪”或“瘀邪”在COPD合并PH中起到了重要的作用，然其對“毒瘀”之邪在該病中的作用闡釋較少。

筆者結合多年臨床經驗，認為“毒”“瘀”共為COPD合并PH的病因，二者相互從化，最終導致本病發生。毒瘀之邪在COPD合并PH中致病特點主要有以下幾點：首先，“毒”與“瘀”作為獨立致病因素，兩者相互搏結，互為因果，凝結膠固，煎熬氣血，進而引發一系列COPD合并PH變證、壞證。其次，“毒瘀”為整體致病因素，是瘀血日久所生的有形之邪，為機體癥瘕內生、肺血管重塑的重要因素。“毒”是瘀血致病特征的描述，“毒瘀”是毒在瘀的基礎上化生并保留瘀的基本特征的產物，且可進一步加重瘀血的病癥。再者“毒瘀”亦是對COPD合并PH病性險惡、膠結難愈的臨床表征描述。陳可冀等[11-13]研究發現，炎癥是導致血管重塑的重要因素，“因瘀致毒”為心血管疾病惡化的關鍵病因，使用活血解毒法治療常獲佳效。

綜上所述，筆者認為COPD合并PH并非單一毒邪或瘀邪所致，其為毒、瘀從化的結果，毒瘀搏結是導致COPD合并PH發生發展的重要因素。

1.2 “毒瘀損肺”理論闡述COPD合并PH炎癥反應是中西醫理論結合的契合點

COPD合并PH患者早期因吸煙、粉塵、病原微生物感染等外毒襲肺日久，引發肺部慢性炎癥反應[14]，進而導致大量炎癥因子釋放及血液高凝狀態，介導肺血管和氣道機化重塑的發生。此外，炎癥亦是促使氣道黏液高分泌狀態的誘因。多項研究表明，炎癥反應是COPD合并PH發生的重要始動環節之一，并貫穿疾病的全過程，是導致COPD合并PH氣道重構、肺血管重塑及血流動力學改變的原因[15-16]。

筆者前期曾對197例COPD合并PH住院患者進行檢驗指標分析，發現患者存在超敏C-反應蛋白、白細胞、纖維蛋白原、D-二聚體等炎癥因子、凝血指標異常升高，患者同時存在炎癥和高凝狀態；對該病進行證型分析，發現單一毒邪或瘀邪較少，毒瘀互結為其主要證型，貫穿始終[17]。故筆者提出“毒瘀損肺”與COPD合并PH炎癥反應密切相關，是中西醫理論有機結合的關鍵。

“毒邪”為COPD始發誘因，毒損肺絡誘發癥瘕形成，肺絡痹阻是COPD發展為PH的關鍵病機，是導致肺血管及氣管重塑的重要因素。于COPD合并PH而言，肺血管內皮損傷、氣道破壞符合毒邪腐肌傷肉的特征，血管及氣道重構的病理轉化過程符合內毒日久，瘀血續生，進而有形之邪內生，肺絡痹阻的過程。毒邪的本質與西醫的內外毒素相似，疾病過程中外來致病因素可歸為外毒，其刺激產生的炎癥介質、氧化物質、蛋白酶等可將其歸為內生毒邪范疇[18]。樊長征等[17]臨床研究表明，COPD合并PH患者應用解毒活血中藥可有效降低白細胞計數、C反應蛋白、血栓彈力圖中R值、K值等相關炎癥及凝血指標，進一步證實COPD合并PH發病過程中炎癥反應的系列變化與傳統中醫“毒—瘀”有關。

隨著病理生理學的發展，“毒瘀致病”理論不斷擴展創新，筆者認為“毒瘀理論”與COPD合并PH“炎癥學說”密切相關。在COPD合并PH的形成過程中，炎癥反應(毒)是因，肺血管重塑及血流動力學改變(瘀)是果，二者直接構成因果關系，毒瘀又可相互影響，相互促進，形成“毒瘀損肺”的病理機制。

1.3 毒瘀互結，損傷肺臟是COPD合并PH關鍵病機

COPD合并PH發病機制復雜，可由多種疾病誘發。在本病病機認識上，不同醫家立論角度不同，有以病因、病位、病程分布立論者，故所持觀點亦各不相同。王媛等[19]對COPD合并肺動脈高壓大鼠的肺血管病理變化及血管內皮功能進行檢測，認為肺絡瘀阻是導致肺動脈高壓血管重構的重要病機。張永生等[20]提出慢性肺系疾病既可由外受毒邪引起，亦可由內生毒邪所致并加重，最終誘發其核心病機為毒損肺絡，絡脈瘀阻。

COPD合并PH早期，外毒襲肺，肺失治節，則內毒續生，內外合邪，肺絡受損。一方面，正氣虛耗，則易引邪入里，導致疾病反復發作，進而肺脾腎受損，痰飲內生，患者出現慢性咳嗽、喘息等表現；另一方面，內外毒邪日久不祛，病久勢深則蝕肌傷肉，瘀血內生，痰瘀交阻，積伏絡脈，進而癥瘕等有形之邪內生，形成肺血管重塑及氣道重構的病理狀態，瘀血阻肺則亦可加劇內毒的生成，最終形成毒瘀搏結、相互從化的惡性循環。《醫林改錯》有言：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”故毒瘀損肺是COPD合并PH的關鍵病機，二者互為因果，相互從化，貫穿疾病始終。

2 解毒祛瘀法貫穿疾病治療始終

解毒祛瘀法最早見于《素問·陰陽應象大論篇》，其提出的“血實宜決之” “熱者寒之”治則已有活血化瘀、清熱解毒法的雛形。張仲景第一次明確提出“瘀血”病名并創立升麻鱉甲湯，該方清熱解毒、活血化瘀藥并用，以治療疫毒傷及血脈，可謂創解毒祛瘀療法之先河。后世在此基礎上進一步延伸，如王清任、張錫純等醫家更以解毒祛瘀法為名創立不同的解毒活血湯以治療疫毒之邪。至此，清熱解毒、活血化瘀諸法相結合，已形成較成熟的解毒祛瘀復合治則。

隨著對毒瘀本質認識的不斷加深，不同醫家已證實清熱解毒藥與活血化瘀藥相配伍在抑制血管重塑、抗炎、改善血流動力學等方面協同作用顯著，臨床效果優于單一清熱解毒藥和活血藥[21]。筆者認為瘀毒損肺作為COPD合并PH的病機與炎癥反應及血液高凝病理狀態密切相關且貫穿疾病始終。《圣濟總錄》曰：“毒熱內壅，則變生為瘀血。”故該病當以解毒祛瘀為其治療大法，邪祛正安，陰陽平調，癥去乃愈。

2.1 清熱解毒抑制內外毒邪化生

毒邪損肺是COPD合并PH發生的重要始發環節，其既是誘發痰濁、瘀血等諸邪之“果”，更是蝕肌肺絡，引發該病的關鍵之“因”，因此采用清熱解毒藥符合該病發生發展的規律。清熱解毒藥有很強的抗炎作用，可減輕內外毒邪對形體的損害，組成復方可協同增效[22-23]。張永生等[20]認為“毒損肺絡”是COPD血管重塑病機本質，亦為病變的啟動環節，治療時著眼于益氣排毒通絡法，善用連翹、漏蘆、皂角刺等清熱解毒之品排毒解毒，使外毒所致的內生之毒消解，伏邪內出則肺絡通暢，阻止疾病進一步發展。

筆者在臨床選方用藥時針對內外之毒邪，常加入葛根、金銀花、虎杖等清熱解毒之品，以達到內透外散兼以解毒的作用，可有效緩解患者咳嗽、憋喘、反復外感的臨床癥狀。葛根味甘辛，可發散外毒；金銀花味甘性寒，氣味芳香，既可清透疏表，又能解血分熱毒，可透邪于中，使邪有出路，引邪外出；虎杖味苦寒，除清熱解毒兼備活血化瘀，可解毒于內。諸藥合用可增強清熱解毒之功，起到散毒邪于表，外透毒邪于中，解毒邪于內，對表里內外之毒邪均有一定作用，阻止毒邪噬肺進一步發展。

2.2 理氣活血化瘀以消瘀滯

《丹溪心法·咳嗽》云：“肺脹而嗽，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病。”COPD合并PH患者大多年老體衰、病程日久、氣虛羸弱，氣不足則無力輔心行血，為血脈凝滯提供內環境基礎，內外毒邪侵襲，臟腑功能進一步失調，肺之血絡受損，最終導致瘀血阻肺。諸多研究表明，活血化瘀法可有效降低COPD合并PH患者平均肺動脈壓力及肺血管阻力，抑制血管重構，降低氣道炎癥，改善臨床癥狀，進而阻止COPD合并PH的進一步發展。付小芳等[24]針對該病采用益氣活血法，以補陽還五湯加減，取得理想的療效。溫嘉瑋等[25]認為氣滯血瘀誘發“伏痰”內生，是導致COPD合并PH發生的重要機制，治療以行氣化瘀祛痰為主，藥用以血府逐瘀湯為基礎，輔以行氣化痰藥物，療效確切。丁振洋等[26]認為本病治療當以活血化瘀治其標，培補肺腎以治其本，治療時重用川芎、丹參、黃芪等活血理氣之品，取得良好療效。

故筆者在應用清熱解毒藥治療的基礎上，加用紅花、薤白等行氣活血化瘀之品，重在調理氣機從而行血化瘀，可顯著緩解COPD合并PH患者胸悶、心前區不適的癥狀。紅花是為血中氣藥；薤白可通陽散結行氣，散血中之瘀滯。諸藥合用，共奏清熱解毒、活血祛瘀之效，重在行氣以活血祛瘀，使氣機得行、血道通暢，毒邪隨氣血之運行而消散，起到驅毒外出的效果，從而恢復肺宣發肅降，助心行血之功，阻止疾病進一步發展。

3 “毒瘀損肺”隨病程各有側重，當分期治之

炎癥及高凝狀態為COPD合并PH病變基礎，積極有效的干預炎癥及高凝狀態可延緩COPD合并PH的發展。筆者治療時圍繞“變從毒起，瘀從毒結”的病機要點，辨證以虛實、病程為要，臨床治療時則在辨證用藥的基礎上，佐以解毒祛瘀方運用于COPD合并PH不同階段的治療。該方由紅花15 g、葛根30 g、虎杖15 g、薤白10 g組成，其中葛根量最大，因借葛根發散之力，以行諸藥之性，必需量大才可承載諸藥之力透達表里內外，以達毒瘀并祛之功。

3.1 COPD合并PH早期以毒損肺絡為主，治療當以清熱解毒為先

外毒襲肺，內毒化生，為COPD合并PH初始病機。COPD合并PH患者的發病根本為外毒侵犯，病情遷延則內毒叢生，毒邪始終貫穿其整個發病過程。患者臨床表常現為胸悶、氣短、咳嗽、咳痰等癥狀。筆者在此階段治療時，根據疾病緩急、有無表證、咳痰、咳嗽特點對其辨證治療，同時加用解毒祛瘀方抑制內外毒邪化生，防治疾病進一步發展。若患者處于外毒觸發的急性發作期，則以發散表邪為先，重用葛根、金銀花，多用至30 g以透散毒邪于外；若患者處于內毒痰濁壅盛階段，除應用解毒祛瘀方外，痰熱蘊肺者在此基礎上合用桑白皮湯，同時加入金蕎麥、瓜蔞皮、貝母等清熱化痰利肺之品；痰濁蘊肺者合用蘇子降氣湯，重者則加用葶藶大棗瀉肺湯。若患者兼具易汗出等肺脾氣虛表現酌情加入玉屏風散益氣固表。

3.2 COPD合并PH中晚期以肺腎虧虛，毒瘀損肺為主，治療當以理氣活血化瘀為要

若病情遷延日久，疾病處于中后期階段，患者咳喘日久，肺氣虛衰，子盜母氣則肺脾腎俱虛，此時正氣無力祛邪外出，致毒瘀互結深伏肺絡，心陽虛衰，痰濁、血瘀、毒邪相互搏結，癥瘕內生。李靈生[27]認為COPD合并PH中晚期患者以毒瘀證及肺腎兩虛證最為多見。此期患者不僅表現為活動后氣促，還可出現胸痛、面唇紫紺、水腫、黑矇、暈厥等瘀血內生的表現。該階段病機以瘀毒損肺，肺腎虧虛為主。針對此病機，中醫治療當以理氣活血化瘀為要，扶正祛邪并舉，既理氣活血化瘀為先，兼顧溫補肺脾腎。

筆者在此階段治療時，除應用解毒祛瘀方外，增加活血消癥通絡之品如丹參、地龍、赤芍、絲瓜絡等藥物以加強化瘀通絡之效。若患者出現水腫，可在解毒祛瘀方基礎上加用五苓散溫陽利水；若重者以呼吸淺短、咳逆倚息、咳吐清涎稀痰為主癥，則金水六君煎合用射干麻黃湯以補肺納腎、溫肺化飲，此皆在行氣的基礎上，以達到活血、利水、解毒、通絡之功。

4 結語

“毒瘀損肺”在COPD合并PH發病過程中起著重要的作用，瘀毒相互從化，合而為病是該病纏綿難愈、病情危急的重要原因。采用清熱解毒法可消除內外之毒，活血化瘀法調暢氣機、通暢血脈。二者共用，防止毒瘀留滯為害，進而恢復肺主治節的生理狀態，改善肺部血液循環及炎癥浸潤情況，延緩病程的發展。鑒于此，以“毒瘀損肺”為病機，解毒祛瘀法為治則，為中醫藥干預炎癥反應防治COPD合并PH提供新的解決思路及方法。