肝硬化營養支持的研究進展

何玉梅，伍麗萍，王治銘，郝夢昊，胡 玲，李佳珍，孫曉濱

1川北醫學院，四川 南充 623300；2成都市第三人民醫院a.消化內科，b.營養科，成都 610031；3西南交通大學醫學院，西南交通大學附屬醫院，成都 610031

據估計全世界每年有超過一百萬人死于肝硬化，除肝硬化并發癥如肝性腦病、消化道出血、感染等，營養不良已成為致肝硬化患者死亡率升高的重要原因，且隨著疾病的嚴重程度而增加［1－2］，因此對患者進行精確營養干預至關重要。全球（營養）領導人發起的營養不良診斷標準共識（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）建議采用兩步模式，在診斷評估及干預之前，使用經驗證過的工具對肝硬化患者進行風險篩查［3］。本文總結了肝硬化營養不良風險篩查、營養評估及營養支持治療方面研究進展，選擇合適的營養篩查工具對肝硬化患者進行精準營養評估，確定營養不良程度，再進行營養干預，以期為臨床醫生提供更多的數據參考，改善患者生活質量并延長生存時間。

1 營養不良風險篩查工具

營養不良篩查的方式繁多，有研究［4］將肝功能分級（Child Turcotte Pugh，CTP）納入肝硬化患者營養不良篩查中，發現在CTP B級組中有77.3%患者存在營養不良，CTP C級組中有94.4%患者出現營養不良。因此，CTP C級患者為高營養不良風險人群，可直接進行營養評估以確定營養不良類型和程度［5］。雖然營養不良在CTP C級肝硬化患者中常見，但有研究［6］統計在CTPA級患者中有高達50%的患者也存在營養不良，但未被發現。因此，無論肝硬化患者的疾病嚴重程度如何，都應該進行營養不良風險篩查。

目前應用較為廣泛的篩查工具有營養風險篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）、英國皇家自由醫院營養優先工具（royal free hospital－nutritional prioritizing tool，RFHNPT）。NRS2002是在128項臨床營養支持隨機對照試驗的基礎上提出的，是目前研究最多、最成熟的營養篩查工具［7］。它包括營養狀況評分、疾病嚴重程度評分和年齡評分三部分內容［8］，值得注意的是營養狀況評分涉及體質量、BMI等，肝硬化患者往往會有鈉水潴留，營養狀況評分有所干擾，推薦記錄“干體質量”和使用“干體質量”計算BMI［9］。

RFH－NPT發源于歐洲，主要針對酒精性肝硬化患者。RFH－NPT通過評估患者的液體潴留及營養狀況（非計劃性體質量下降、飲食攝入和BMI），使用非專業人員易于回答的臨床問題將肝硬化患者營養不良分為低、中、高風險［10］，此模式完成所用時間不到3 min，可供非專業人員使用，在英國多中心試驗中得到驗證［11］。我國以病毒性肝硬化居多，一項前瞻性研究［12］評估了在中國由肝炎病毒感染引起的肝硬化患者營養狀況，發現與NRS2002相比，RFH－NPT發現了更多失代償期肝硬化患者存在營養不良風險，說明RFH－NPT對肝硬化患者營養風險篩查更敏感，RFH－NPT考慮了患者鈉水潴留的影響。RFH－NPT也是疾病進展的獨立預測因子，更重要的是，RFHNPT評分的改善是臨床惡化的保護因素。這一發現是新穎的，強調了營養不良風險篩查在肝硬化患者中的重要性及其在預測患者預后中的價值［10］。

2 常用的營養評估方法

營養評估是確定有營養風險的患者是否存在營養不良，為下一步的營養干預奠定基礎。歐洲肝病學會（EASL）表示營養評估的組成包括：人體測量學及實驗室指標、人體成分分析、肌肉減少癥評估、綜合評估工具等［13］。

2.1 人體測量學及實驗室指標 主要有BMI、上臂圍（arm circumference，AC）、三頭肌皮褶厚度（triceps skinfold，TSF）及上臂肌圍（mid－arm muscle circumference，MAMC）。這些指標易于操作，是床旁肝病患者營養評估的有效方法。BMI＜18.5 kg/m2的失代償期肝硬化患者可直接診斷為營養不良，肝硬化患者常常有鈉水潴留，推薦使用“干體質量”測定BMI［5］。AC、TSF和MAMC可直接測定且操作簡單，不受患者鈉水潴留的影響，是營養評估時使用較多的指標。AC和TSF是反映患者肌肉及脂肪儲備的敏感指標，以尺骨鷹嘴連線至左肩峰中點上2 cm、肩峰與尺骨鷹嘴連線中點分別作為AC和TSF的測量點。AC診斷營養不良的截斷值男性和女性均是26 cm。TSF參考值男性為8.3 mm，女性為15.3 mm。MAMC（MAMC＝AC－3.14×TSF）參考值男性為24.8 cm，女性為21.0 cm。TSF、MAMC均是依據測量值占正常參考值的百分比作為營養不良的判斷標準，即實測值/正常值＞90%為正常；80%～90%為輕度營養不良；60%～80%為中度營養不良；＜60%為重度營養不良［5］。常用的實驗室指標主要有白蛋白、前白蛋白，其反映肝臟合成功能，白蛋白受外源性補充影響較大，故白蛋白對評估肝硬化營養狀態的價值較低。前白蛋白變化比白蛋白更敏感，肝硬化失代償期時仍然可合成前白蛋白，前白蛋白是否可以作為肝硬化營養不良的測定指標還有待研究［14］。

2.2 人體成分分析 目前研究最多、使用最廣的是生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA），其原理是通過人體傳導電流計算其阻抗，即人體水分的電阻和細胞質量的電抗，從而估計身體成分的測量值［15］。BIA包括相位角（phaseangle，PA）、骨骼肌含量、體脂肪質量、體脂率、細胞外水分比率等營養指標。BIA的優點是結果易獲取，鈉水潴留對其影響較小，與肝功能評分有良好相關性以及對于無鈉水潴留的肝硬化患者更加準確，但具有起搏器或心臟除顫器植入和截肢病史患者不宜進行BIA檢測［16］。PA是人體中細胞膜對交流相位改變的大小，是根據人體產生的電抗和電阻抗值得出的。細胞膜結構完整、功能增加，則PA增加，相反細胞膜結構損傷或選擇滲透功能降低，則PA減少。PA反映身體細胞量和細胞膜結構的完整度及生理機能，可作為營養判斷指標。一項調查研究［17］得出PA≤4.9可作為肝硬化患者死亡的預測因子，PA是評估肝硬化預后有用且可靠的工具。

2.3 肌肉減少癥評估 肌肉減少癥是肝硬化并發癥發生及死亡的獨立危險因素［18］，在肝硬化患者中發病率可達40%。歐洲老年肌肉衰減工作組將肌肉減少癥定義為肌力降低、肌量減少、體能降低［19］。肌肉減少癥主要通過手握力、第三腰椎水平骨骼肌指數（L3 skeletal muscle mass，L3－SMI）測定來判斷。手握力測定方法是用優勢手取3個讀數的平均值，此測定方法快捷、方便，可作為預測肝硬化患者是否處于代償期的指標，也是預測未來1年肝硬化并發癥發生率的良好指標［20］。但是手握力受年齡、職業等多個因素影響，因此還需要結合其他指標判斷。L3－SMI是通過CT/MRI成像技術，計算第三腰椎水平上腰大肌的橫截面積與身高平方的比值，是評估肝硬化營養狀況的良好指標［21］。目前應用較多的判定標準是基于一項美國研究［22］，建議男性L3－SMI＜50 cm2/m2，女性L3－SMI＜39 cm2/m2定義為肌肉減少癥。肌肉減少癥在男性患者中更常見，其預后價值大于女性。該檢查費用相對高、耗時長，因此并沒有作為常規營養評估工具。

2.4 綜合評定工具 研究較多的是主觀全面評價法（subjective global assessment，SGA）及皇家自由醫院全球評估（royal free hospital－global assessment，RFH－GA）。SGA是床旁評估營養狀態的臨床量表，包括患者病史、體格檢查和醫生對患者的總體評估三部分內容。SGA簡單易操作，是目前使用最為廣泛的營養評估工具［23］，也是歐洲腸外腸內營養學會（The European Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）和EASL推薦的肝病患者營養評估工具之一［13，20］。SGA多靠患者及醫生的主觀判斷，據統計SGA評估肝硬化患者的敏感度為22%，約低估了57%的肝硬化患者的營養狀況［24］，這就說明，它作為肝硬化這一群體的營養評估工具還有待考究，不應被視為黃金標準［8］。RFH－GA在SGA的基礎上進行了改進，將BMI、MAMC、膳食情況加入SGA，RFH－GA評估肝硬化患者營養狀況的方法具有可重復性，也是生存率的重要預測因子［25］。但RFH－GA需要經過專門培訓的工作人員進行操作，耗時長，在臨床工作中適用受限。因此，臨床上可將RFH－NPT與SGA相結合對肝硬化患者進行營養風險篩查和評估，可提高其準確性，又易于操作。

3 營養支持治療

3.1 營養目標及夜間加餐 肝硬化患者推薦攝入能量35～40 kcal·kg－1·d－1［26］，推薦攝入蛋白質1.2～1.5 g·kg－1·d－1［13］，蛋白質的選擇建議以植物蛋白為主。研究表明輕微肝性腦病患者無需減少蛋白質的攝入［5］，嚴重肝性腦病及血氨升高明顯患者可將蛋白支持推遲24～48 h［27］。肝硬化營養不良的肥胖患者（BMI＞30 kg/m2）能量可減少至25 kcal·kg－1·d－1。肝硬化患者常發生氨基酸失衡，主要表現為支鏈氨基酸（branchedchain amino acid，BCAA）水平降低，芳香族氨基酸水平升高，推薦服用含BCAA制劑，推薦劑量為4 g/d［6］。肝硬化患者長時間空腹，其脂肪氧化以及糖異生增加，應縮短肝硬化患者空腹時間，Fialla等［28］研究表明無論所用營養補充劑的種類如何，夜間加餐都能改善其代謝狀態。因此對有營養不良的肝硬化患者進行營養干預時，推薦少食多餐，夜間加餐。夜間加餐的營養干預方式，不僅能夠改善肝硬化患者營養狀況，還能有效提高患者血漿白蛋白及前白蛋白水平及改善蛋白質代謝［29］。

3.2 腸內營養（enteral nutrition，EN） EN是通過腸道為患者提供營養，該途徑符合腸道的生理功能，可防止患者腸道菌群失衡、保護腸道黏膜結構與功能的完整性，可提高腸道的免疫功能，且成本較低。既往多項研究［28－29］表明EN支持有助于改善肝硬化患者生存率和生存質量，可降低肝硬化患者并發癥的發生率，延緩疾病進程，推薦不能通過正常飲食滿足機體能量需求的肝硬化患者實行EN。肝硬化禁食患者開始進行EN的時間不固定，根據患者營養狀況而定，盡早開始EN可改善患者肝臟功能，改善消化道癥狀。在患者禁食期間，需密切觀察患者營養狀況，若患者營養狀況持續下降，建議在1周內開始EN［30］。ESPEN發布的重癥監護室內臨床營養指南推薦不能口服的危重癥患者應在48 h內開始EN［31］。EN方式中鼻胃管和鼻空腸管對患者的營養狀況改善無顯著區別［32］。ESPEN指南［33］表明在出現非出血性食管靜脈曲張時，使用鼻空腸管和鼻胃管進行營養可能是安全的。

3.3 腸外營養（parenteral nutrition，PN） PN通過靜脈進行營養補充，有諸多并發癥風險如感染、血栓形成等，不推薦首選PN進行營養支持治療。ESPEN指南［34］推薦重度營養不良的肝硬化患者不能通過口服或EN途徑獲得足夠的營養，應開始PN支持。對肝硬化患者實行PN的時間不定，ESPEN發布的重癥監護室內臨床營養指南［31］推薦，如果口服和EN有禁忌證，PN支持應在3～7 d內實施，嚴重營養不良患者存在EN禁忌證的情況下，推薦早期進行PN。PN營養素攝入包含碳水化合物、脂類、蛋白質和微量營養素。通過PN，碳水化合物以葡萄糖的形式提供，約占非蛋白質能量需求的50%～60%。脂質以不飽和脂肪酸乳液的形式提供，約占非蛋白質能量需求的40%～50%［30］。2017年歐洲危重病醫學學會納入了5項隨機試驗［35］分析表明，早期EN優于早期PN，與PN相比，EN方式對死亡率改善不明顯，但降低了感染風險。一項關于失代償期肝硬化患者營養方式的橫斷面研究［36］表明EN方式的肝硬化患者營養狀況比PN方式的患者更好，生化檢測指標更優，且并發癥發生率更低。因此，肝硬化患者行營養支持時，首選EN，必要時與PN聯合，需密切關注患者是否出現并發癥。

3.4 支鏈氨基酸（BCAA） 我國很多醫院治療肝硬化患者時并沒有常規應用BCAA。有研究［37］總結了BCAA的諸多功能，如改善骨骼肌氨解毒功能、糾正氨基酸以及蛋白質失衡、刺激肝臟修復、提高免疫功能以及降低胰島素抵抗等。有研究［38］表明通過富含BCAA的EN有利于肝硬化患者呼吸商和體質量的改善。另一項隊列研究［39］對124例肝硬化患者進行長達24個月的觀察表明，長期口服BCAA可改善患者肝功能及降低并發癥發生率。ESPEN、EASL均推薦失代償期肝硬化患者口服BCAA［13，20］。肝性腦病的患者，補充BCAA可以改善肝性腦病及肌肉質量，但是目前的研究［40］發現BCAA并不能降低肝性腦病的復發率。有研究［37］表明僅僅攝入BCAA對肝硬化患者的營養改善效果不明顯，蛋白質、脂質、微量元素等其他營養物質與BCAA聯合使用是有必要的。因此，在肝硬化患者營養支持治療時推薦常規應用BCAA聯合其他營養物質。

4 小結與展望

肝硬化患者營養不良發生率日漸增多，對肝硬化患者進行營養干預可在一定程度上降低其并發癥發生率及死亡率，因此營養干預至關重要。但在進行營養干預之前，營養風險篩查及營養評估對營養干預起決定性作用。RFH－NPT對肝硬化患者營養風險篩查更具有價值，具有很高的可重復性，考慮了患者鈉水潴留的影響。L3－SMI能夠準確判斷肝硬化患者肌肉減少癥，量化營養不良風險程度，可以應用于臨床，但仍然需要聯合其他指標綜合判斷，以期得到較準確的結果，從而指導營養干預。營養支持治療途徑首選EN，必要時與PN聯合。目前對于PN的作用尚待進一步確定，未來還需要高質量的隨機對照研究以進一步確定其作用。富含BCAA的EN可作為肝硬化患者的常規治療。臨床醫師應充分重視肝硬化患者的營養風險篩查、評估及支持治療，還應注意其規范性、合理性，力求給肝硬化患者帶來最大的福祉。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：何玉梅、王治銘、郝夢昊負責查閱文獻和撰寫論文；胡玲、李佳珍、孫曉濱負責修改論文；伍麗萍擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。