基于血漿滲透壓建立急性ST 段抬高型心肌梗死重癥患者發生院內死亡風險預測模型

賈 吉，陶四明

（云南大學附屬醫院心血管內科，云南 昆明 650021）

急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）為心血管疾病常見危急重癥之一[1]。隨著我國胸痛中心的普及、溶栓治療和冠狀動脈介入手術的發展，STEMI 患者的病死率有所下降[2]，但是STEMI 患者其病死率仍較高，尤其STEMI 患者合并嚴重心功能不全、機械并發癥、心律失常及其它疾病等。因此及時對STEMI 患者進行風險評估、危險分層對改善患者預后顯得極其重要[3-4]。目前已發現STEMI 患者預后和許多實驗室檢查及生化指標有關，例如白細胞、淋巴細胞值等[5-8]，除此之外人們也注意到急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者入院后的血漿滲透壓水平和其預后有關[9-10]。但是對于STEMI 重癥患者其血漿滲透壓是否和其預后相關、如何利用血漿滲透壓數值對STEMI 重癥患者住院期間發生死亡的風險進行評估卻鮮有報道。本研究擬通過對STEMI重癥患者入院后的血漿滲透壓數值建立臨床預測模型，從而早期識別院內死亡高風險STEMI 重癥患者，并采取相應干預措施，降低STEMI 重癥患者病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年1 月至2020 年12 月于云南大學附屬醫院心血管內科住院確診為STEMI 患者共2 054 例，本研究根據納入及排除標準共納入STEMI 重癥患者809 例。將最后納入的研究對象按7:3 的比例隨機分配為2 組：訓練集（573 例）和驗證集（236 例）。

納入標準：（1）符合2018 年ESC 指南制定的STEMI 診斷標準[11]；（2）年齡≥18 歲，不限性別；（3）重癥患者定義為滿足以下標準1 條及以上：①心功能Killip 分級≥2 級；②住院期間使用血管活性藥物；③住院期間使用有創血流動力學設備支持（如主動脈球囊反搏等）；④住院期間使用有創機械通氣。

排除標準：（1）用于計算血漿滲透壓的血液生化指標缺失者；（2）患者正在進行血液透析等治療對血漿滲透壓有明顯影響者。

1.2 研究方法

患者入院后即收集其一般資料，包括性別、年齡及既往病史等。血液生化指標包括血常規、肝腎功能、血脂等。住院期間進行多次重復檢驗的化驗指標，只取患者入院后第1 次檢測結果納入本研究進行分析。血漿滲透壓按以下公式進行計算[12]：血漿滲透壓=1.86×血鈉（mmol/L）+血糖（mg/dl）/18+血尿素氮（mg/dl）/2.8+9。用于計算血漿滲透壓的血鈉、血糖及血尿素氮，取相同時間檢測結果。

本研究獲得云南大學附屬醫院倫理委員會同意。

1.3 統計學處理

所有數據分析使用R 統計軟件完成（R 版本4.1.1，https://www.r-project.org/）。納入患者按7∶3 的比例隨機分為訓練集和驗證集。正態分布資料以（）表示，2 組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，2 組間比較采用兩獨立樣本Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料以相對數表示，2 組間比較采用χ2檢驗。運用LASSO 回歸篩選變量，篩選出的變量通過多因素Logistic回歸分析建立預測模型，并繪制列線圖。評估預測模型使用區分度、校準度和臨床有效性3 個指標。以受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）下面積（area under the curve，AUC）評估區分度；校準曲線和Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評估校準度；決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估臨床有效性。以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料及實驗室檢查指標比較

納入患者中發生院內死亡177 例，未發生院內死亡632 例，其中有509 例男性患者（占比62.9%），300 例女性患者（占比37.1%），發生院內死亡較未發生院內死亡患者年齡更大（71.8 VS 68.0，P＜ 0.001）。2 組患者在是否合并慢性腎臟病、高脂血癥及心房顫動方面，差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。在服用藥物及實驗室檢查指標方面，2 組差異均具有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 患者一般資料比較[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general information of patients [（），n（%），M（P25，P75）]

表1 患者一般資料比較[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general information of patients [（），n（%），M（P25，P75）]

COPD=慢性阻塞性肺疾病。*P ＜ 0.05。

2.2 訓練集及驗證集一般資料及實驗室檢查指標比較

訓練集及驗證集患者在一般資料、合并疾病及實驗室檢查指標方面，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 訓練集和驗證集的一般資料比較[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of data in training and validation groups [（），n（%），M（P25，P75）]

表2 訓練集和驗證集的一般資料比較[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of data in training and validation groups [（），n（%），M（P25，P75）]

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病。

2.3 LASSO 回歸篩選變量

根據訓練集中的患者基本信息、既往病史及實驗室輔助檢查結果，使用LASSO 回歸分析從22 個變量中篩選出8 個非零系數的預測變量，篩選的預測變量包括ALB、WBC、PLT、Scr、RDW、是否服用他汀類藥物、是否服用ACEI 或ARB 類藥物、血漿滲透壓，見圖1 和圖2。

圖1 22 個變量的LASSO 曲線Fig. 1 LASSO curves for 22 variables

圖2 在LASSO 模型中通過10 倍交叉驗證的方法篩選最合適λ 的過程Fig. 2 Selection of predictors using the LASSO Logistic regression model

2.4 LASSO 回歸篩選的 8 個變量多因素Logistic 回歸分析結果

將LASSO 回歸篩選的8 個變量納入多因素Logistic 回歸分析，除RDW 變量外，其余變量差異均具有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。為使列線圖便于應用，將多因素Logistic 回歸篩選的具有統計學意義的連續型變量轉換為分類變量，并以正常值作為參照，繪制列線圖，見圖3。列線圖上每個變量不同取值可進行相應評分，所有變量分值相加即為總分，在總分值坐標軸向下繪制一條垂直線，即可得出STEMI 重癥患者發生院內死亡的估計概率。

圖3 STEMI 重癥患者發生院內死亡風險的預測模型列線圖（注：變量單位見表3）Fig. 3 Nomogram predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

表3 LASSO 回歸篩選的8 個變量的多因素Logistic 回歸結果Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of 8 variables

2.5 預測模型的驗證

訓練集和驗證集的AUC 值分別為0.925 和0.913，表明預測模型具有良好的區分度，見圖4。訓練集和驗證集Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗P值分別為0.530 6 和0.935 5，二者擬合度均較好，較好的擬合度說明該模型預測概率與實際概率一致性較好。校準曲線在訓練集和驗證集中表現出良好的一致性，見圖5 和圖6。

圖4 預測模型預測STEMI 重癥患者發生院內死亡風險ROC 曲線Fig. 4 ROC of the nomogram for predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

圖5 預測模型在訓練集中的校準曲線Fig. 5 Calibration curve of prediction model in training sub-cohort

圖6 預測模型在驗證集中的校準曲線Fig. 6 Calibration curve of prediction model in validation sub-cohort

2.6 臨床應用

利用DCA 評估預測模型的臨床有效性，STEMI 重癥患者發生院內死亡風險列線圖的DCA見圖7?？芍昧芯€圖預測STEMI 重癥患者發生院內死亡風險時，當訓練集和驗證集的閾值概率為5%～95%時，利用該模型輔助為患者進行決策，可增加患者的凈獲益。

圖7 預測模型在訓練集及驗證集中的DCA 分析Fig. 7 Decision curve analysis of the nomogram predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

3 討論

STEMI 患者若合并嚴重心力衰竭、心律失常、機械并發癥等，其預后往往較差[13-14]。目前人們已發現許多實驗室檢查指標及生物標志物和STEMI 患者不良預后有關，并據此建立一些臨床預后模型用于識別高風險STEMI 患者[15-16]。本研究發現STEMI 重癥患者的高血漿滲透壓數值和其院內全因死亡率呈顯著相關，但是低血漿滲透壓數值和正常血漿滲透壓數值未發現明顯相關性。Yanfei Shen 等[10]的研究發現血漿滲透壓數值和患者預后關系成一“U”型曲線，即血漿滲透壓數值高于或低于正常值均和患者不良預后有關，不過其數據來源為國外ICU 患者臨床數據庫，且并未對STEMI 患者做進一步的亞組分析。

維持水鹽電解質平衡對重癥患者尤其重要，尤其STEMI 患者。一方面STEMI 患者好發于中老年，多合并有高血壓、糖尿病及心力衰竭等，容易出現水鹽電解質紊亂[17-18]；其次，患者發生心肌梗死時，缺血、壞死心肌易出現電活動不穩定，水鹽電解質紊亂可能導致患者出現嚴重心律失常，如室性心動過速、心室顫動等，引發不良后果[19-20]。在ACS 患者中，血糖、血尿素氮升高等均和患者不良預后密切相關，尤其在既往無糖尿病病史的ACS 患者中[21-23]。臨床上可以方便利用鈉、鉀、尿素氮、血糖等指標計算血漿滲透壓，其為鈉、鉀、尿素氮、血糖等指標的綜合反應，并且具有方便、經濟等優點。既往的臨床研究只得出高血漿滲透壓數值和患者不良預后有關，而在本研究中，筆者首次將血漿滲透壓數值建立臨床預測模型，可針對每一個STEMI 重癥患者快速計算出其發生院內死亡風險概率值。但是如果臨床實踐中利用血漿滲透壓具體數值來估算患者是否發生院內死亡風險概率仍稍顯繁瑣，因此筆者進一步將血漿滲透壓數值劃分為正常值、低于正常值及高于正常值，并作出其列線圖，在臨床應用中更顯得便捷、直觀。

本研究也發現低白蛋白血癥、血肌酐、白細胞、血小板升高也和STEMI 重癥患者不良預后有關，這和Islam，M.S.等[24-28]研究一致。白蛋白是臨床常用評估患者營養指標之一，前文已提及STEMI 患者多為中老年患者，發生營養不良等風險較高；其次許多重癥患者由于無意識、氣管插管等導致不能進食，患者隨之出現腸道粘膜屏障受損、腸道菌群移位或菌群失調等，從而導致患者病死率明顯上升[29]。血肌酐升高在STEMI 患者，尤其在已發展為缺血性心肌病患者中并不少見，二者互為因果關系[30]。STEMI 患者多長期合并血壓、血糖及血脂等代謝紊亂，多數患者已有不同程度腎功能受損。大面積心肌細胞壞死將導致心臟泵功能急劇受損，心輸出量明顯降低，腎動脈灌注壓不足使腎功能損害進一步惡化，出現慢性腎功能不全急性加重甚至急性腎功能不全，患者可能出現尿量減少、水鈉潴留加重、電解質紊亂、酸堿平衡失調等，使患者心力衰竭加重、出現利尿劑抵抗、電解質紊亂導致惡性心律失常等，導致患者死亡風險明顯增加。而白細胞和血小板作為機體炎癥反應指標之一，其升高也和STEMI 患者不良預后密切相關。

綜上所述，血漿滲透壓可作為STEMI 重癥患者不良預后評價指標之一，并且聯合白細胞、白蛋白等建立的臨床預測模型預測效能較好。而白細胞、白蛋白、血肌酐等指標為患者入院后常規檢查項目，容易獲得，具有很好的成本經濟效益。并且本研究將其轉化為直觀、容易使用的列線圖，可方便臨床決策者快速計算每位STEMI 重癥患者發生院內死亡風險的預測概率。

本研究具有以下局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，尚需多中心前瞻性研究進一步驗證；（2）患者血漿滲透壓數值為通過計算間接獲得，而不是通過有創方法直接測量得到，和真實數值之間存在一定誤差；（3）本研究雖然對預測模型進行內部驗證顯示其區分度和校準度較好，但仍需使用其他中心數據進行外部驗證。