誘導化療后的III-IVA 期鼻咽癌患者同期化療最適奈達鉑總量的研究

王曉莉，丁 婷，蔣美萍，朱奎璇，楊宏偉

（云南省腫瘤醫院放射治療科，云南 昆明 650118）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）起源于鼻咽上皮組織，是一種侵襲性惡性腫瘤，種族和地理分布極不平衡，在我國南部及周邊地區發病率較其他地方高[1]。由于鼻咽癌的放射敏感性和解剖位置的特殊性，放射治療仍是目前鼻咽癌患者最主要的治療方式[2]，但不聯合化療的單純放射治療對局部晚期鼻咽癌患者來說顯然效果不佳，有研究顯示接受不聯合同期化療的單純放射治療的局部晚期鼻咽癌患者5 a 生存率約為50%～60%，遠處轉移和局部復發是此類患者治療不成功的主要原因[3]。

既往研究表明，誘導化療（induction chemotherapy，IC）在降低遠處轉移風險和改善臨床結局方面發揮重要作用[4]，近年來，幾個重要的大型多中心II-III 期隨機對照試驗（phase II-III random control trials，RCT）的臨床數據表明[4-5]，同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）之前加入誘導化療可以極大地提高局部晚期鼻咽癌患者的臨床生存率。

基于順鉑的同步放化療目前被認為是晚期鼻咽癌患者的標準治療方案，放療期間順鉑累積劑量（cumulative cisplatin dose，CCD）是影響生存益處的一個重要因素，Guo 等[6]2015 年就有研究比較了接受不同CCD 和調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的患者的長期生存結果。Ang 等[7]的研究表明200 mg/m2的CCD 足以產生有益的抗腫瘤作用。Peng 等[8]也證實CCD ＞240 mg/m2對T4 的鼻咽癌患者并沒有改善預后，由此推論200 mg/m2CCD 對于此類患者可能是足夠的。此外，Loong 等[9]發現，200 mg/m2CCD 對II-III 期鼻咽癌患者有預后價值，但對高?；颊邿o效。

中山腫瘤防治中心的麥海強教授團隊[10]2018年發表了1 篇來自4 個中心的II-IVB 期鼻咽癌患者奈達鉑對比順鉑同期放化療療效對比的文章，得到2 組生存率的差異均無統計學意義，得到奈達鉑組非劣效于順鉑組的結果，還發現總不良事件（adverse events，AEs）發生率：順鉑組 ＞ 奈達鉑組（胃腸道反應、電解質失衡、體重下降、聽力下降、腎毒性，除外血小板減少）。吳鵬[11]等2019年在腫瘤學雜志上發表了奈達鉑與順鉑分別聯合調強放療治療局部晚期鼻咽癌隨機對照試驗的Meta 分析，2 組患者在短期療效上無統計學差異，在總客觀緩解率（objective response rate，ORR）和長期療效上奈達鉑組略顯優勢，而總不良事件發生率的結果與麥海強教授團隊一致?？傮w來說，奈達鉑與順鉑療效相當，甚至在大量研究的Meta分析中可以看到，奈達鉑的長期療效具有優勢趨勢，奈達鉑毒副作用顯著低于順鉑，耐受性佳。鄧等[12]的研究也得出相似結論。

然而在奈達鉑普遍運用于頭頸部腫瘤特別是局部晚期鼻咽癌患者的同期化療的今天，卻沒有關于奈達鉑在鼻咽癌患者的同步化療中的最適累積總量（cumulative nedaplatin dose，CND）方面的研究，更沒有探索在鼻咽癌患者IC 后的CND 與臨床結果之間的關系。故在本研究中，筆者回顧性研究誘導化療后的III-IVA 期鼻咽癌患者同期化療最適奈達鉑總量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013 年至2018 年至昆明醫科大學第三附屬醫院首診經病理組織學確診為鼻咽癌患者共2 279 例，得到放射治療期間接受同期奈達鉑化療的III-IV 期鼻咽癌患者162 例，其中符合納入排除標準患者109 例。109 例患者病理類型包括低分化鱗癌、未分化癌。同期使用奈達鉑不同CND 的患者基線特征，見表1。根據CND四分位數將109 例患者分為低（≤120 mg/m2）、中（121～200 mg/m2）、高劑量（＞ 200 mg/m2）3 個組別，3 組患者在年齡、T 分期、N 分期、總分期、病理類型、誘導化療方案等之間，差異無統計學意義（P＞ 0.05），3 組患者的臨床基線特征一致，可比性強。

表1 奈達鉑組不同CND 患者基線特征[n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of different CND patients in the nedaplatin group [n（%）]

本研究經昆明醫科大學云南省腫瘤醫院倫理委員會批準，部分受試者免除簽署（倫理編號：KYLX2022058）。

1.2 入組標準

（1）經病理組織學確診的初治鼻咽癌患者；（2）根據AJCC 第8 版分期為III-IVA 期；（3）年齡18～80 歲，（karnofsky’s performance score）KPS評分≥80；（4）均接受一線誘導化療2～4 周期及調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）；（5）患者腦、肝、腎、肺功能，血象和心電圖在正常范圍內；（6）臨床病例資料完整。

1.3 排除標準

（1）初診經影像學證實有遠處轉移患者；（2）病理類型為非鱗狀細胞癌的患者；（3）診斷明確后未繼續治療的患者；（4）合并腦部或其它全身嚴重并發癥的患者；（5）孕婦和哺乳期婦女;（6）合并其它惡性腫瘤或嚴重內外科疾病預計生存期≤2 a 的患者。

1.4 治療方案

1.4.1 化療方案誘導化療方案：納入研究患者均接受了基于鉑類的化療方案，每3 周給藥1 次。誘導化療方案包括TP 方案（多西他賽75 mg/m2，順鉑 75 mg/m2）、TPF 方案（多西他賽60 mg/m2，順鉑60 mg/m2，5-氟尿嘧啶每天600 mg/m2微量泵入，持續靜脈滴入120 h）、GP 方案（吉西他濱1 000 mg/m2·d1、d8，順鉑 80 mg/m2）。

同期化療方案：奈達鉑的單次用量以體表面積計算：奈達鉑單藥（30～40 mg/m2·d1），在患者放療期間每周給藥1 次；奈達鉑的累積總量（CND）為放療開始至結束的奈達鉑用量總合。

1.5 放射治療方案：IMRT

處方劑量，（1）PGTVnx/p：68～70.4 Gy/30～33 F；（2）PGTVnd：66～70.4 Gy/30～33 F；（3）PCTV1：60～62 Gy/30～33 F；（4）PCTV2：54～56 Gy/30～33 F。

1.6 近期療效觀察指標

在誘導化療結束后對患者進行詳細的全身體格檢查，同時復查鼻咽鏡、鼻咽部及頸部增強CT 或 MRI 等，評價近期療效。近期療效根據RECIST 實體瘤療效反應評價標準1.1 進行客觀評判，本研究將CR/PR（完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）作為對誘導化療有效反應，SD/PD（病情穩定（stable disease，SD）、病情進展（progression disease，PD）作為無效反應。

1.7 隨訪與評估

無進展生存期（progression-free survival，PFS）為主要觀察終點，定義為從鼻咽癌診斷明確第一天到疾病進展或因任何原因死亡的時間；總生存期（overall survival，OS）為次要觀察終點，定義為診斷明確第1 天至任何原因死亡之日的時間。所有患者均隨訪至2021 年12 月31 日。

1.8 統計學處理

使用SPSS26.0 軟件包進行統計分析。用于分類的人口統計學和臨床特征采用描述性統計分析；分類變量采用卡方檢驗進行比較；組間比較采用非參數秩和檢驗；單因素分析采用Log-rank 檢驗，多因素分析使用Cox 比例風險回歸模型，以危險比（hazard ratio，HR）評估危險假設；用Kapla-Meier 生存曲線分析PFS 和OS。檢驗水準α=0.05，以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床預后相關因素分析

同期奈達鉑化療組共109 例，奈達鉑累積總量（CND）的中位數及四分位區間為160 mg/m2（IQR：120～200 mg/m2），按CND 四分位數將患者分別分為≤120 mg/m2（低劑量組）、121～200 mg/m2（中劑量組）、＞ 200 mg/m2（高劑量組）。

2.1.1 奈達鉑組不同CND 分組對III-IVA 期鼻咽癌患者的生存影響奈達鉑組109 例患者中，至隨訪之日共計27 例死亡，其中CND 低劑量組的患者死亡8 例，中劑量組死亡13 例，高劑量組的患者中有6 例死亡，3 組累積OS 率分別為77.1%、78.3%、57.1%（χ2=1.609，P=0.447）；3 a 內低、中、高劑量組死亡患者分別為5 例，11 例，2 例，3 組3aOS 率分別為85.7%、81.7%、85.7%（χ2=0.314，P=0.855）；至隨訪之日共計41 例患者出現疾病進展，3 組進展的患者分別為10 例，22 例，9 例，累積PFS 率為71.4%、3.3%、35.7%（χ2=3.920，P=0.141）；3 a 內出現進展患者分別為低劑量組9 例，中劑量組14 例，高劑量組6 例，3aPFS 率為74.3%、6.7%、57.1%（χ2=2.903，P=0.234）；低、中劑量組患者的OS、PFS、3aPFS 率均稍優于高劑量組，但差異均無統計學意義（P＞0.05），見圖1。

圖1 奈達鉑組不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of different CND in the nedaplatin group

2.1.2 奈達鉑組IC 后不同反應（CR/PR&SD/PD）的生存分析奈達鉑組共納入患者109 例，其中IC 后達到有效反應（CR/PR）的有57 例，無效反應（SD/PD）52 例，2 組的累積OS、3a OS、累積PFS、3a PFS 率分別為87.7%、61.5%（χ2=12.303，P＜0.001），96.5%、69.2%（χ2=14.857，P＜ 0.001），71.9%、51.9%（χ2=7.545，P=0.006），86.0%、59.6%，（χ2=10.208，P=0.001），奈達鉑組誘導化療后達到CR/PR 患者的生存率均優于SD/PD）的患者，且差異有統計學意義（P＜ 0.05），見圖2。

圖2 奈達鉑組在IC 后不同反應的Kaplan-Meier 生存曲線Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of different responses after IC in the nedaplatin group

2.1.3 IC 后有效反應（CR/PR）不同CND 的生存分析奈達鉑組IC 后達到CR/PR 的有57 例，至隨訪之日CND 低劑量組死亡1 例，中劑量組死亡2 例，高劑量組死亡4 例，3 組的累積OS 率分別為93.3%、93.8%、60.0%（χ2=6.139，P=0.046）；3 a 內死亡患者為低劑量組0 例，中劑量組2 例，高劑量組0 例，3 a OS 率分別為100.0%、93.8%、100.0%（χ2=1.588，P=0.452）；至隨訪之日低劑量組進展2 例，中劑量組及高劑量組各7 例，3 組累積PFS 率分別 為86.7%、78.1%、30.0%（χ2=9.835，P=0.007）；3 組3 a 內出現進展的患者分別為1 例，3 例，4 例，3 組3 a PFS率為93.3%、90.6%、60.0%（χ2=8.127，P=0.017）；誘導化療后達到CR/PR 情況下低、中劑量組在OS、PFS、3 a PFS 率方面較高劑量組顯示出顯著優勢，且差異具有統計學意義（P＜ 0.05），見圖3。

圖3 IC 后CR/PR 不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲線Fig. 3 Kaplan-Meier survival curves of different CND in CR/PR after IC

2.1.4 誘導化療后無效反應（SD/PD）下不同CND 的生存分析奈達鉑組誘導化療后療效評價為SD/PD 的患者有52 例，至隨訪之日低劑量組死亡7 例，中劑量組死亡11 例，高劑量組死亡2 例，3 組的累積OS 率分別為65.0%、60.7%、50.0%（χ2=0.668，P=0.716）；3 a 內死亡患者為分別為5 例，9 例，2 例，3 組3a OS 率分別為75.0%、67.9%、50.0%（χ2=1.380，P=0.502）；至隨訪之日3 組分別有8 例、15 例、2 例出現進展，3 組累積PFS 率分別 為60.0%、46.4%、50.0%（χ2=0.564，P=0.754）；3 a 內分別有8 例、11 例、2 例出現進展，3 組3a PFS 率為60.0%、60.7%、50.0%（χ2=0.308，P=0.857）；由上述可知，誘導化療后出現SD/PD 的患者生存，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見圖4。

圖4 IC 后SD/PD 下不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲線Fig. 4 Kaplan-Meier survival curves of different CND under SD/PD after IC

2.2 同期奈達鉑組多因素分析

應用Cox 回歸模型對奈達鉑組患者各個可能影響統計結果的因素進行多因素分析，結果提示，誘導化療后的療效評價（CR/PR&SD/PD）（HR=0.145，95%CI：0.056～0.372，P＜ 0.001；HR=0.068，95%CI：0.014～0.321，P=0.001；HR=0.324，95%CI：0.167～0.626，P=0.001；HR=0.220，95%CI：0.092～0.524，P=0.001）是影響III-IVA 期患者OS、3a OS、PFS、3a PFS 率的獨立預后因素，見表2。

表2 奈達鉑組患者Cox 分析（%）Tab.2 Cox analysis of patients in nedaplatin group（%）

3 討論

隨著現代治療方法和技術的發展提高了IIIIVA 期鼻咽癌患者的生存率，但仍然有20%～30%的鼻咽癌患者出現了的遠處的轉移或局部的復發，因此有必要識別不同風險水平的患者，為個體化治療提供證據[13]。有研究表明，腫瘤對IC 的反應與臨床結果密切相關[14-15]，CR、PR 為鼻咽癌對IC 的有效反應，SD、PD 為無效反應，與CR/PR 的患者相比，IC 后SD/PD 的患者無進展生存率和局部無復發（locoregional relapse-free survival，LRFS）率較低。Liu，SL[16]等的研究結果表明腫瘤對IC 的反應（CR/PR&SD/PD）是鼻咽癌患者的獨立預后因素，在IC 后達到CR/PR 的患者中，放療期間高CCD 組患者3a PFS 率和遠處無轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）較低CCD 組明顯改善，平衡毒性和功效，200 mg/m2似乎是CR/PR 組的最佳劑量，然而，增強CCD并沒有為IC 后達到SD/PD 的患者提供生存益處。

在臨床實踐中，無論具體治療策略如何，200 mg/m2都被廣泛用作最佳截斷值，但實際上在局部晚期鼻咽癌患者的具體治療過程應該考慮以下問題：IC 大大減少了腫瘤體積負擔，臨床完全緩解（cCR）和部分緩解（cPR）分別為11.3%和79.6%[17]。呂佳偉等[18]的回顧性分析結果表明160 mg/m2CCD 對此類患者足以產生有益的抗腫瘤作用。

針對III-IVA 期鼻咽癌患者，目前主流研究認為同步放化療較單純放療在生存結果方面表現出顯著優勢。但是對放療期間行鉑類化療的累積總劑量存在爭議，多數研究傾向于達到200 mg/m2可改善鼻咽癌患者預后，但也有部分學者的研究得到不同結論。Guo 等[6]發現接受0～100 mg/m2CCD 的患者的OS 和DMFS（遠處無轉移生存率）低于接受＞ 100 mg/m2、101～200 mg/m2和＞ 200 mg/m2劑量組。Wei 等[18]的研究表明CCD ＞200 mg/m2相對于200 mg/m2，改善了5a PFS，并且遠處無轉移生存率有較顯著的改善。Lee 等[19]發現III-IVB 期鼻咽癌患者同期順鉑的累積總量對LRFS 和OS 影響明顯：0～100 mg/m2和200 mg/m2的LRFS 和OS 之間的差異較為顯著，順鉑累積總量200 mg/m2可能就足夠了。

上述研究基本基于單純CCRT，而Lv 等[15]發現160 mg/m2同期順鉑累積總量可能足以對行IC 后的鼻咽癌患者產生有益的抗腫瘤作用。Liu等[13]2019 年的一項研究也得出局部晚期鼻咽癌對IC 的反應是鼻咽癌的獨立預后因素的結論，對于IC 后達到CR/PR 的患者，與接受低CCD（≤100 mg/m2）的患者相比，接受高CCD（＞ 200 mg/m2）的患者3a PFS 和DMFS 顯著改善，中劑量組與高劑量組療效相似，平衡毒性和療效，200 mg/m2好像為CR/PR 組的最佳劑量，然而在IC 后達到SD/PD 的患者中，CCD 的增強并未使患者生存獲益。本研究也證實腫瘤對IC 的反應是IIIIVA 期鼻咽癌患者的獨立預后因素，IC 后產生有效反應（CR/PR）的III-IVA 期鼻咽癌患者的OS、PFS、3a OS、3a PFS 改善顯著，這與Liu 等[13]先前學者的研究結果一致。

考慮到治療的毒副反應，較多腫瘤治療中心使用奈達鉑作為局部晚期鼻咽癌患者的同期化療方案，且目前尚無奈達鉑作為鼻咽癌患者同期化療方案時最適CND 方面的研究。在本研究中，CND 低（≤120 mg/m2）、中（121～200 mg/m2）劑量組在OS、PFS、3a OS、3a PFS 方面均有優于高劑量組（＞ 200 mg/m2）的趨勢，但差異無統計學意義，若延長隨訪時間，似乎可以得到更有意義的結果。同期奈達鉑組IC 后達到CR/PR，CND 低、中劑量組在OS、PFS、3a PFS 方面與高劑量組相比有顯著優勢，但在IC 后出現SD/PD 無論CND 劑量如何在OS、PFS、3a OS、3a PFS 并無明顯差異。由此表明III-IVA 期鼻咽癌患者同期期間使用療效較優越的奈達鉑組的患者在IC 后達到CR/PR的患者無需達到200 mg/m2的高劑量CND 就可得到較好的生存獲益，這有可能減輕了患者的毒副反應，患者的治療耐受性較好，從而提高患者的依從性得到較好的預后；而對于IC 后達到無效反應（SD/PD）的患者不管CND 增加或減少對患者的預后并未產生明顯的影響。在此研究中，CR/PR亞組中CND 低、中劑量組的療效相似，似乎是最優累積劑量，但還需要進一步研究各個治療組的毒副反應，平衡毒性和療效，再選取最佳CND。

本研究數據顯示，奈達鉑組在SD/PD 亞組中，應用不同的奈達鉑累積總量方案并沒有導致差異顯著的生存結果。對于IC 后發生SD/PD 的患者，往往對化療不敏感，但也不排外治療過程中未選擇合適的IC，無效的IC 不僅導致患者IC 后出現SD/PD，且有可能增加患者的毒副反應，以至于延長放療的等待時間影響治療效果，對于這些患者，未來有必要找到一種更合適的方法來改善他們的生存預后。