腦白質病變與腦出血的研究進展

樊新慧，李周周，馮丙東,3(通信作者*)

（1.延安大學，陜西 延安716000 ；2.榆林市星元醫院心血管內二科，陜西 榆林 719000；3.延安大學第二附屬醫院神經內科，陜西 延安719000）

0 引言

腦白質病（Leukoaraiosis，LA)，是腦小血管病的主要影像特征之一，在核磁共振T2WI表現為腦白質高信號,其患病率隨年齡增加而增加[1]，在平均年齡為64歲的健康人中，有11%至21%患有LA[2]。隨著人類預期壽命的不斷延長，LA在老年人群中比年輕人群更常見。而腦出血（intracerebral hemorrhage,ICH），是指非創傷性腦血管破裂，導致血液在腦實質內聚集，是腦卒中的最嚴重類型之一，是一種致殘率及復發率很高的嚴重疾病，給社會及家庭造成沉重的負擔[3]。腦出血患者在發病早期多伴隨血腫擴大（hematoma en1argement，HE），HE是神經功能損傷，病情惡化與預后差的決定因素[4]。目前LA與ICH患者血腫體積大小以及早期血腫擴大的相關研究很多，但關系尚不明確。早期再灌注治療是急性缺血性腦卒中的有效方法之一，可降低相關的殘疾和死亡率，然而這種治療可一出現再灌注相關腦出血，例如出血轉化（hemorrhagic transformation,HT）及癥狀性顱內出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)，這會影響臨床醫生治療時的決策，LA的存在是否會增加早期再灌注治療后HT及sICH進而引起不良預后仍有爭議。延遲腦白質的發病時間和預防相關出血危險因素將有助于改善腦梗死的預后和降低死亡率[5]。或許在未來LA的嚴重程度作為大腦生物年齡的一種現成的影像標志物，可以代替年齡，作為血管再通治療成功的預測指標之一。

1 腦白質病變的病理及發病機制

1.1 神經病理表現

以前一直認為脫髓鞘和軸突丟失是LA的主要特征[6]。彌漫性空泡化和膠質稀疏也是在LA的特征之一[7]。可能是LA中髓鞘含量減少，因此導致白質蒼白[8,9]。但是腦白質蒼白到底是由于髓鞘丟失還是由于繼發于神經元丟失的髓鞘含量減少，仍存在爭議[10]。

1.2 發病機制

LA被認為是腦小血管缺血性損傷的結果，是非急性腦小血管病的缺血性影像標志物之一[11]。年齡、高血壓等因素可引起微小血管損傷，血管密度降低以及動脈壁增厚和彎曲增加[12]，靜脈纖維化和狹窄[13]，導致腦血流降低[14]、慢性腦缺血引起髓鞘脫失，出現腦白質微結構改變，最終進展為影像學上的WMH[15,16]。當然腦白質病變也可以不是血管病理引起的，包括感染、脫髓鞘、腫瘤、代謝紊亂，他們也經常出現在老年、癡呆、血管風險的背景下。

2 腦白質病變評分量表

2.1 頭顱CT上的評分量表

頭顱CT腦白質病變表現為斑塊狀或者彌漫性低密度，Erkinjunttid等[17]首次嘗試在額角、枕角、沿側腦室3個不同的部位區分輕、中、重度來量化腦白質病變。由于此評分表簡單和很好的可實施性，評分者內部及評分者之間的一致性很高[18]。Van Swieten等提出一種同時適用于CT及MRI的評分量表，使用2分評分量表（0=無病變；1=延伸到部分白質；2=發展到皮層下區域），根據11名對24次掃描的評分者評估，可靠性被認為是良好的，加權kappa值為0.63[19]。評估腦出血患者腦白質病變的嚴重程度可能有助于神經學科的醫生優化治療決策。

2.2 頭顱MRI上的評分量表

在T2WI和FLAIR序列為高信號，FLAIR序列通過消除腦脊液信號，在評估接近腦室邊緣的腦白質病變有特殊作用。TIWI序列為等信號或者低信號[20]。WMH可發生在腦室周圍、深部及皮質下白質。最常用的評分工具就是Fazekas[21]，在MRI上總結了腦室周圍及深部白質2種不同的評分。Fazekas評分表提即使質量較差的MRI掃描上也可以進行，也被組織病理學驗證[6]。鑒于視覺評分在腦白質病變負荷重的患者中的天花板效應，自動定量可能代表者一個有前途的量化WMH的方法，尤其是在有預期WMH進展的縱向研究中[22]。

也有用半自動體積分析方法進行評估WMH體積的，方法是將兩個半球的腦白質病變體積相加，但是除外急性梗死的面積與腦白質大面積重疊的情況[23]。由于在分辨率及組織對比度方面優于CT，MRI目前是評估WMH的首選方式。到目前為止，由于各種評分表的復雜性不同，評估的時間要求及評估者之間的可靠性要求不同，臨床實踐和研究的可接受不同。量表的選擇主要依靠個人的需求及目標，圖像質量及個人經驗而決定。

3 腦白質病變與自發性腦出血

3.1 腦白質病變與自發性顱內出血血腫體積及血腫擴大的關系

腦出血患者入院時的LA與血腫體積及血腫體積擴大之間的關系，以及是否與神經功能的損傷有關系仍然受到爭議。自發性腦出血組與對照組（年齡性別匹配的健康人）的LA嚴重程度均隨著年齡增長而增長。然而在腦出血組LA病變的分級要比對照組嚴重，并且這種變化出現在年輕患者中，故而腦白質病變應該視為自發性腦出血的相關因素[24]。有兩項研究均發現高的WMH負擔，出現大的平均血腫體積，血腫擴大的可能性也越大[25,26]。腦白質病變可能是腦出血患者脆弱的潛在標志，也就是說在腦出血后對腦出血的耐受性差以及腦出血后恢復能力差。可能是腦白質病變破壞了血管壁的完整性，可以作為腦出血血腫增長的基質。相反最近的一項研究表明腦白質病變與腦出血血腫體積之間缺乏相關性，這項研究納入的血腫體積小于Bouluis等人2016年的研究[27]，這可能是缺乏相關性的原因之一。有四項納入自發性腦出血的回顧性研究分別在CT及MRI上，應用VSS量表及Fazekas評分表均發現腦白質病變與腦出血血腫擴大沒有顯著關系[28-31]。由于一些研究出現相反的結果，有研究將LA的位置及腦出血類型進行進一步分組，表明基底節周圍LA與高血壓性腦出血相關，皮質下的LA與腦葉出血相關[32]。不同部位的腦白質病變病理特征也有所不同。腦室周圍的腦白質高信號病變的特點是膠質增生、腦白質疏松、血管周圍間隙回旋小靜脈丟失，而皮質下深部腦白質病變主要特征時脫髓鞘、神經膠質增生、病變越嚴重組織丟失越嚴重[20]。最近國內的一項研究根據腦出血發生于深部（基底節、腦干、丘腦）或者在腦葉，將腦出血分為非混合型腦出血與混合型腦出血，最終發現，混合性腦出血中腦白質病變評分越高，出現大的血腫（血腫體積≥30mL）的風險越低。在非混合性腦出血中沒有發現腦白質病變與血腫體積有關[11]。故而，腦出血血腫體積、血腫體積擴大與LA的關系可能不能一概而論，這些和腦出血的位置及LA的位置相關。根據現有研究，出現相反結果的可能原因之一可能就是沒有具體將腦出血與腦白質病變位置關系進行進一步分析。此外，黑人和西班牙裔腦出血患者中有更高的腦小血管病總體評分，更高的高血壓相關性腦出血負擔，所以不同種族之間腦白質病變與腦出血之間的關系也可能不同[33]。

3.2 腦白質病變與自發性顱內出血預后的關系

在自發性顱內出血90天時在CT上用Van Swieten評分量表（0-4）[31,34]及MRI上用Fazekas評分量表評估LA的嚴重程度[26,27]，均發現腦白質病變的嚴重程度增加與90天后不良結局相關（mRS評分）。腦出血伴發腦白質病變會增加腦出血患者180天時功能不良（mRS≥4分）[29]。1年的死亡率和致殘率（mRS=4-6）也與腦白質病變的嚴重程度增加相關[35]。LA中髓鞘含量減少，和神經膠質細胞增殖，進而緩解神經網絡重組，這些發現可以解釋腦白質病變在惡化功能結果中的作用[8,9]。可能是LA中髓鞘含量減少和神經膠質細胞增殖，進而緩解神經網絡重組，降低大腦可塑性，阻礙功能恢復。

3.3 腦白質病變可增加腦出血后卒中的發生

在腦出血患者合并中到重度LA和一年內卒中復發相關[24,27]。既往腦出血病人伴有嚴重的腦白質病變，發生缺血性卒中的風險高于輕到中度腦白質病變。嚴重的腦白質病變與出血性卒中風險增加獨立相關[34,36]。目前的研究支持LA可增加腦出血后卒中的發生，包括出血性卒中及缺血性卒中。

3.4 腦白質病變可增加腦出血破入腦室的風險

在自發性顱內出血的患者中，中到重度的腦白質病變是發生腦室內出血的獨立危險因素，即使在腦葉出血的亞型中，嚴重的腦白質病變也是導致出血破入腦室的危險因素[37]。同樣Uniken Venema等發現腦白質病變的嚴重程度的增加與發生腦室出血的呈劑量依賴關系，腦白質病變與腦室內出血發生的風險增加有關[38]。可能是腦白脫髓鞘、膠質細胞增多、血腦屏障通透性異常和神經血管單元破壞，導致白質完整性降低，增加了血腫破裂進入腦室的風險。

4 腦白質病變與急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉化及癥狀性顱內出血的關系

在LA的嚴重程度與sICH的關系研究中，癥狀性顱內出血的定不同一，目前研究結果也不同。在腦CT上用改良的Van Swieten(mVSS)評估LA，老年患者LA與HT相關，而與sICH不相關[39]。腦白質病變使靜脈溶栓后癥狀性顱內出血以及出血轉化的風險增加[40,41]。有關于大腦中動脈閉塞患者溶栓后LA程度是否與臨床結果及預后相關的研究，根據Fazekas量表的LA程度，將腦白質病變分為輕、中重3組，在90天的隨訪期內，中到重度腦白質病變患者的出血轉化率較輕度及中度腦白質病較高。因此，合并中重度患者靜脈溶栓后有較高的出血轉化及癥狀性顱內出血風險。比較特別的是有一項研究是利用CT灌注成像發現腦白質低灌注的影像學表現反應了腦白質病變的嚴重程度。腦白質低灌注與靜脈溶栓后顱內出血獨立相關[42]。相反Capuana等人發現，rt-PA溶栓后腦白質病變與癥狀性顱內出血的發生沒有關系[43]。進一步將出血位置與卒中空間位置分類，在急性缺血性卒中靜脈溶栓后嚴重的腦白質病變與腦實質出血的關系和腦出血的位置有關：發生在遠離卒中位置的出血和嚴重的腦白質病變有關系，然而發生在卒中區域的出血和腦白質病變沒有關系[22,44]。用于評估腦白質疏松癥嚴重程度的視覺評分量表中大多數研究使用VSS或Fazekas量表，雖然這在過去已經證明了高度的相關性，但是對WML嚴重程度的評估純粹是定性的，不同研究中用于顯示WML的成像方式存在差異。并且很多研究并沒有將腦出血的位置與腦白質病變分出亞組來。目前沒有研究LA病變體積對再灌注后結果的影響。這些都是未來應該探索的領域。目前研究都是回顧性的，大多數也是小樣本的單中心研究，也是目前研究結果不一致的原因。

5 腦白質病變與急性缺血性卒中機械取栓后出血轉化及預后的關系

隨著過去幾年治療急性缺血性卒中的發展，機械取栓已經成為治療大動脈閉塞的有效方法。大血管閉塞的急性缺血性卒中患者中，使用支架植入器進行血栓切除，WMH體積的增加不會增加腦出血、腦實質出血的幾率[45]。對389名前循環缺血性卒中接受血管內治療的腦白質病變進行了分級，發現中-重度白質病變（van Swieten評分，3-4）相比輕中-度（van Swieten評分，0-2）出血并發癥沒有增加[46]。另一項納入293名前循環急性缺血性卒中的研究中，腦白質的嚴重程度不影響腦實質出血的風險。可能原因是接受機械取栓的患者血管再通的時間縮短，因此最終梗死核心體積減少，這是導致癥狀性顱內出血的主要危險因素。

6 小結與展望

目前研究認為腦白質病變可增加自發性腦出血后卒中復發，也可以增加自發性腦出血發生腦室出血的風險，而與機械取栓后出血轉化沒有關系。但是目前在腦白質病的嚴重程度與自發性腦出血血腫體積大小、早期血腫擴大及對急性缺血性卒中患者溶栓治療后出血并發癥、預后的影響目前研究結果不一致。延遲腦白質發病和預防相關出血的危險因素將有助于改善腦梗死的預后和降低死亡率，未來研究應該將腦出血與腦白質病變位置關系進行進一步分組，未來的研究研究可以對接受和未接受血管內治療的患者進行比較研究，以確定血管治療的益處是否會因為較大的白質疾病而減少。