鹿角龜芍湯聯合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經期抑郁癥的效果及對神經遞質、生殖內分泌激素的影響

王春華，朱人杰，董君偉

圍絕經期是女性必經的生命階段，也是與女性心理、生理改變密不可分的特殊轉折期，受卵巢功能減退和性激素分泌銳減等因素影響，易造成女性情感敏感性增加及神經功能紊亂，從而導致抑郁癥發病率顯著升高[1]。有數據顯示，女性圍絕經期抑郁癥發病率為13%～38%，對中老年女性身心健康造成嚴重影響[2]。目前，抗抑郁藥、鎮靜催眠藥聯合性激素替代療法是臨床治療圍絕經期抑郁癥的常用方案，但藥物不良反應及戒斷反應明顯，且起效緩慢，綜合治療效果欠佳。因此，亟待尋找一種安全有效治療圍絕經期抑郁癥的方案。近年來，中醫藥在治療抑郁癥方面展現出獨特優勢，受到臨床廣泛關注。中醫認為，圍絕經期抑郁癥屬于“臟躁”“百合病”“郁癥”等范疇，腎精虧虛、氣血不足、肝失所養、陰陽失衡為其主要病機，故治則應以疏肝解郁、補腎益腦為主[3]。鹿角龜芍湯由鹿角霜和龜甲等多種中藥組成，不僅能調和陰陽，還具有顯著抗抑郁作用，但臨床關于其治療圍絕經期抑郁癥的報道較為缺乏[4]。因此，本研究探討鹿角龜芍湯聯合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經期抑郁癥的效果及對神經遞質、生殖內分泌激素的影響，旨在為該病臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月—2022年1月承德市中心醫院收治的符合納入及排除標準的圍絕經期抑郁癥104例，按照治療方法不同分為觀察組和對照組2組各52例。2組年齡、病程及體質量指數等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 2組圍絕經期抑郁癥一般資料比較

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①符合《精神病學》[5]中抑郁癥相關診斷標準：具有精力不濟、心境低落、疲憊、愉快感缺乏、興趣喪失等典型癥狀，伴有注意力不集中、自我效能感低下、悲觀、食欲下降、睡眠障礙或自殘等常見癥狀；抑郁癥病程≥1個月；漢密爾頓抑郁量表-17(HADM-17)評分≥8分；心理社會功能低下。②符合絕經綜合征診斷標準[6]：年齡>40歲；具有自主神經失調、睡眠障礙、月經紊亂、血管舒縮、泌尿生殖道萎縮、骨質疏松和性功能減退等癥狀；實驗室檢查卵泡刺激素(FSH)30～118 U/L,黃體生成素(LH)16～66 U/L,雌二醇(E2)<20 pg/ml(絕經過渡階段)或10 pg/ml(絕經階段)。③符合中醫肝腎陰虛型絕經綜合征辨證標準[7]：心煩易怒，陣陣烘熱，盜汗，頭暈耳鳴，月經紊亂，乳房脹痛，腰膝酸軟，胸悶善嘆，浮腫便溏，舌質暗紅，苔薄白，脈弦細數。④臨床資料完整。⑤患者和(或)其家屬對本研究知情同意，且簽署相關知情同意書。

1.2.2排除標準：①合并老年癡呆及精神分裂等精神類疾病者；②肝、腎和心等功能障礙者；③有藥物和乙醇依賴史者；④有輕生傾向者。

1.3治療方法

1.3.1對照組：給予鹽酸帕羅西汀(HEXAL AGH，批準文號H20180031，規格20 mg)治療，每次40 mg，每日1次口服，共治療8周。

1.3.2觀察組：給予鹿角龜芍湯聯合鹽酸帕羅西汀治療，鹿角龜芍湯處方成分：龜甲20 g、茯苓15 g、鹿角霜20 g、茵陳15 g、白芍20 g、北柴胡15 g、牡蠣20 g、甘草12 g及紫河車6 g，由醫院中藥房統一煎制提供，每劑400 ml，每日1劑，早晚分服；鹽酸帕羅西汀治療方法等同對照組，共治療8周。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效：參照尼莫地平法擬定療效評估標準[8]對2組治療8周后臨床效果進行評價。療效指數=(治療前HADM-17評分-治療8周后 HADM-17評分)/治療前HADM-17評分×100%。痊愈：療效指數≥85%；顯效：療效指數65%～85%；有效：療效指數35%～65%；無效：療效指數<35%。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2抑郁癥狀：分別于治療前和治療8周后采用HADM-17量表和抑郁自評量表(SDS)對2組抑郁癥狀進行評價。HADM-17包含17個評價因子，總分68分，抑郁程度：≥24分為重度，18～24分為中度，8～18分為輕度，<8分為正常；SDS包含20個評價因子，總分100分，抑郁程度：≥73分為重度，63～73分為中度， 53～63分為輕度，<53分為正常。

1.4.3圍絕經期癥狀：分別于治療前和治療8周后采用絕經評定量表(MRS)和改良圍絕經期Kupperman指數(KI)評價2組圍絕經期癥狀。MRS包含11個評價因子，包括心理癥狀、軀體癥狀和生殖道癥狀3個維度，總分44分，分數與癥狀嚴重程度呈正相關；KI包含13個評價因子，總分39分，嚴重程度：≥35分為重度，21～35分為中度，15～21分為輕度。

1.4.4神經遞質：分別于治療前和治療8周后早晨7:30采用促凝管采集血樣5 ml(未絕經者于月經期第3～5 天采集)，以3000 r/min離心10 min，取上清液，應用全自動生化分析儀(希森美康公司，JCA-BM6010/C)采用酶聯免疫吸附試驗法檢測2組去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)水平。

1.4.5生殖內分泌激素：取上述血清標本，應用化學發光免疫分析儀(西門子公司，ADVIA Centaur XPT)及配套試劑盒采用化學發光法檢測2組FSH、LH、E2和睪酮(T)水平。

1.4.6不良反應：觀察比較2組治療期間不良反應情況，不良反應包括口干、腹瀉、頭昏頭痛及厭食等。

2 結果

2.1臨床療效比較 治療8周后，總有效率觀察組高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組圍絕經期抑郁癥治療8周后臨床效果比較[例(%)]

2.2抑郁癥狀比較 治療前，2組HADM-17和SDS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，HADM-17和SDS評分2組均較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組圍絕經期抑郁癥治療前后抑郁癥狀比較分)

2.3圍絕經期癥狀比較 治療前，2組MRS和改良圍絕經期KI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，MRS和改良圍絕經期KI評分2組均較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組圍絕經期抑郁癥治療前后圍絕經期癥狀比較分)

2.4神經遞質比較 治療前，2組血清NE、5-HT和DA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，血清NE、5-HT和DA水平2組均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組圍絕經期抑郁癥治療前后神經遞質比較

2.5生殖內分泌激素比較 治療前，2組血清FSH、LH、E2及T水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，2組血清FSH、LH和T水平較治療前下降，血清E2水平較治療前升高；觀察組血清FSH、LH和T水平低于對照組，血清E2水平高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組圍絕經期抑郁癥治療前后生殖內分泌激素比較

2.6不良反應比較 治療期間，觀察組發生口干2例，腹瀉及頭昏頭痛各1例，不良反應發生率為7.69%；對照組發生口干及腹瀉各2例，頭昏頭痛及厭食各1例，不良反應發生率為11.54%；2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

中醫學中并無關于圍絕經期抑郁癥的直接論述，但根據圍絕經期抑郁癥的臨床表現，可將其歸屬為“斷經”“郁癥”范疇。該病臨床表現復雜，多位學者對其病因和病機有獨到見解，故治法各異，療效也有所差異，但究其根源，腎虛為本和氣郁為標的觀點被多數學者所認同[9-10]。《素問·上古天真論》中記載：“七七，腎氣漸衰，任脈虛，太沖脈衰少……故形壞”，闡明腎為任沖二脈及氣血之根基，女性進入圍絕經期，腎精衰減，天癸欲絕，任沖二脈虛損，氣血虧虛，不足以濡養元神之府，加之形體不固，或心理、房勞、營養、精神和產育等因素影響，致使機體無法調適腎氣盛衰變化，繼而引發各種精神癥狀，其中以抑郁癥最為常見[11]。

《醫碥》中言：“百病皆生于郁……郁而不舒……則肝木之病矣”，說明肝在人體情志活動中占有重要地位[12]。因此，治療圍絕經期抑郁癥需從解郁疏肝和滋腎養陰著手，以條達肝氣、平衡腎臟之陰陽[13]。鹿角龜芍湯方中龜甲和鹿角霜共為君藥，其中龜甲甘平，益腎強骨，滋陰潛陽，得陰氣最足，善通任脈，峻補陰血；鹿角霜咸溫，收斂止血，溫腎助陽，擅長于溫通督脈；二者同為血肉有形之品，一陰一陽，性味醇厚，尤宜滋補精血[14]。白芍、柴胡、牡蠣和茵陳合而為臣，白芍味酸微寒，具有斂陰止汗，平肝止痛之效；柴胡味辛，可升舉陽氣，疏肝解郁；牡蠣味咸，能收斂浮火，重鎮安神，主治肝陽上亢，心神不安；茵陳苦辛，可護肝利膽，利水清熱，四藥聯用，共奏清肝、疏肝、平肝、柔肝之功效[15-16]。茯苓和紫河車同為佐藥，前者味甘性平，具有安神助眠，益脾寧心之功；后者甘咸，可大補氣血，主治虛損，勞熱骨蒸。甘草味甘性平為使，可補中益氣，調和諸藥，使之氣血調暢，陰陽得補，心神得安，肝氣得疏，怫郁得解。

本研究觀察組給予鹿角龜芍湯聯合鹽酸帕羅西汀治療，對照組給予鹽酸帕羅西汀治療，結果顯示，治療8周后，總有效率觀察組高于對照組；HADM-17、SDS和MRS、改良圍絕經期KI評分2組均較治療前下降，且觀察組低于對照組。說明鹿角龜芍湯聯合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經期抑郁癥效果更為顯著，且改善抑郁及圍絕經期癥狀更加明顯，與劉志亮等[17]研究結論一致。分析其原因在于，鹿角龜芍湯方中紫河車所含活性物質具有類雌激素樣作用，可刺激雌激素分泌，促進卵泡發育，延緩卵巢功能衰退，從而改善抑郁和圍絕經期癥狀；茯苓和柴胡等具有良好鎮靜作用，可通過調控單胺類神經遞質代謝，抑制中樞神經系統，從而起到抗抑郁作用。此外，本研究結果顯示，治療期間，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義。說明鹿角龜芍湯聯合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經期抑郁癥患者未增加不良反應，提示該治療方法安全性較好。

生殖內分泌激素紊亂是導致圍絕經期女性產生抑郁的根本原因[18]。既往研究表明，血清促性腺激素水平升高，雌激素水平降低是圍絕經期女性機體主要的生理變化[19]。此外，有學者提出，神經遞質水平失衡也是誘導圍絕經期女性抑郁的重要因素[20]，下丘腦、垂體和卵巢三者之間相互作用和影響，形成協調且完善的神經-內分泌系統，即下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸。本研究結果顯示，治療8周后，血清NE、5-HT、DA和E2水平2組均較治療前升高，且觀察組高于對照組；血清FSH、LH和T水平2組均較治療前下降，且觀察組低于對照組。說明鹿角龜芍湯聯合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經期抑郁癥患者對改善神經遞質和生殖內分泌激素具有明顯作用。分析其原因可能與鹿角龜芍湯中白芍的主要成分白芍總苷對HPO軸及機體免疫功能可產生調節作用有關。有大鼠實驗證實，HPO軸可影響性激素分泌，調節5-HT和DA等神經遞質合成、釋放，從而改善抑郁癥狀[21]。另外，柴胡和紫河車等提取物均具有保護神經細胞作用，可協同發揮抗抑郁效果，還可調節雌激素分泌，抑制卵巢功能衰退，糾正生殖內分泌激素紊亂，延緩疾病進展。

綜上所述，鹿角龜芍湯聯合鹽酸帕羅西汀治療圍絕經期抑郁癥效果顯著，可明顯改善抑郁及圍絕經期癥狀，調節神經遞質及生殖內分泌激素，且安全性較高。然而，本研究為回顧性研究，所得結論和內在作用機制仍需前瞻性細胞分子水平研究及動物實驗研究進行深入探討。