胃息肉發病相關因素的研究進展

王藝涵，王靜

(天津中醫藥大學第一附屬醫院/國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300193)

0 引言

胃息肉根據隆起于胃黏膜表面的形態，分為有蒂、無蒂及亞蒂息肉。隨著內鏡技術的不斷提升與普及，息肉的檢出率逐漸提高。有學者[1]發現胃息肉按照部位可在賁門、胃底、胃體、胃竇、幽門處分布。按照組織病理學可分為炎性息肉、增生性息肉、胃底腺息肉、腺瘤性息肉及錯構瘤性息肉。國內外報道[2]均指出大多數胃息肉都是良性的，惡性潛能較低；而惡性潛能較高的有腺瘤性息肉和增生性息肉，所以可以將胃息肉視為一種癌前病變。探索胃息肉的發生與遺傳基因、用藥史、胃黏膜狀態、高代謝綜合征、性別年齡及飲食習慣等因素相關性，了解其發病機制對預防疾病惡變極為重要。

1 遺傳因素

經大量研究表明，胃息肉的發生可能與遺傳基因相關，但影響胃息肉的基因尚未明確。Disciglio V[3]等認為家族性腺瘤性息肉病(FAP)的變異與APC基因突變的位置有關；其中APC基因極端C-末端的截短與胃息肉相關。根據相關研究[4]，由于MUTYH基因雙等位生殖系突變能引起常染色體隱性遺傳病，在該類群體中約10%-30%的患者均有胃息肉病史。Peutz-Jeghers 綜合征(黑斑息肉病)是一種臨床表現為胃腸息肉及口周色素沉著的常染色體顯性遺傳性綜合征，約有30%-50%患者有明顯的家族史，據學者[5]研究發現是由LKB1/STK11基因突變引起的。有研究認為幼年息肉綜合征(JPS)[6]與Smad4、BMPR1A和PTEN的大量基因組缺失有關。

胃息肉有一定幾率的癌變率，探究胃息肉和胃癌發生發展基礎及關系是目前的重點。在仉達[7]等研究中，胃癌組的Runx3蛋白表達率明顯比胃息肉組低，差異有統計學意義(P<0.05)；Runx3蛋白在胃息肉癌變中表達遞減，可用于胃癌早期監測。熱休克蛋白(HSP70蛋白)是一組在高溫環境下所產生的蛋白質，常伴有分子伴侶活性，與細胞的增生、分化、凋亡、癌變及免疫過程有關，功能是提高細胞自身穩定性和應激能力。目前研究發現[8]HSP70與胃息肉的發生相關，在胃息肉癌變中表達呈逐漸遞增趨勢；因此可以通過觀察HSP70的變化，確認胃黏膜是否惡變。ST13作為HSP70的分子伴侶，參與HSP70在蛋白質折疊、修復等過程，同時也是抑癌基因，ST13蛋白在胃正常黏膜、胃息肉、胃癌中表達逐漸降低。因此在胃息肉癌變中，HSP70與ST13表達呈負相關(P<0.01)，Runx3蛋白與ST13呈正相關。上述基因蛋白聯合監測對胃息肉及胃息肉癌變的早期診斷意義重大。

2 HP感染

幽門螺旋桿菌HP是一種通過口-口或糞-口途徑傳播的病原體，在我國成人中HP感染率約6成，是一種普遍的慢性感染性疾病，已被列為Ⅰ類致癌原。但近年來世界部分地區HP感染率有所下降，推測與PPI的廣泛應用有關。據研究[9-10]，多種胃部疾病如慢性胃炎、上消化道潰瘍、胃MALT淋巴瘤、胃惡性腫瘤中均能發現HP感染。目前，專家們對于有HP感染的患者胃息肉發病率升高已達成廣泛共識。朱元民等[11]認為HP感染可以導致胃上皮細胞出現炎癥反應，使白介素-1及肝細胞生長因子被釋放，刺激胃黏膜增生，導致增生性息肉的產生；而部分炎性息肉和增生性息肉可以在根除HP后消失。有研究[12]通過回顧性分析表明增生性、炎性、腺瘤性息肉的發生與HP感染有關，并且合并HP感染的胃息肉多在胃竇部，多為炎性、增生性；但仍有研究者[13]認為HP感染與胃息肉的產生無統計學意義(P>0.05)。

3 PPI的應用

質子泵抑制劑(PPI)是目前消化系統常用的抑制胃酸分泌藥，它通過與膜上H+/K+-ATP酶共價結合，使泵分子失活，能高效而快速的抑制胃酸，保護受損胃黏膜被酸刺激。有研究[14]認為長期使用PPI會產生很多副作用，例如骨折、貧血、營養缺乏及腎損傷等。據研究顯示[1]78%的胃息肉患者使用PPI超過5年，其胃底腺息肉的發生率較其他病理類型胃息肉顯著增加(P<0.05)。高鶴等[15]發現既往使用過抑酸藥的患者胃息肉發病率高，尤其是胃底腺息肉和增生性息肉與未使用PPI患者比較檢出率明顯提高，差異具有統計學意義(P<0.05)，這與之前的研究結果具有一致性。推斷其發病機制可能是，長期使用PPI的患者，其胃壁細胞膜上的H+/K+-ATP泵失活，胃酸及胃蛋白酶分泌減少，導致胃內PH升高，呈低酸狀態可引起高胃泌素血癥；也可能是其他組織學改變，如壁細胞突入腺腔、胃底腺囊性擴張和凹陷上皮增生等，最終導致胃息肉、胃類癌和胃癌發生的風險增高[16-17]。

4 高代謝綜合征

現代人們生活水平日益提高，偏食肥甘厚膩已成為更多人群飲食的特征，導致大多數中年患者均伴有高脂血癥、高尿酸血癥、高血壓及糖尿病等高代謝疾病，而這些疾病也往往會影響胃腸道的消化，與胃息肉的關系也在探索中。有研究者[18-19]通過一系列的研究可得知，血脂異常可伴隨胃息肉多發。通常存在以下情況，血脂三項中總膽固醇(TG)、甘油三酯(TC) 增高則胃息肉多發，高密度脂蛋白(HDL-C)下降則胃息肉亦多發，而胃息肉的病理類型與血脂水平無關，在臨床中值得借鑒和參考。鄭艷俠等人[20]通過臨床試驗對照，提示伴有脂肪肝、高脂血癥等疾病的患者在胃息肉發生率上要高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。而徐孝龍[18]認為其他高代謝綜合征，如二型糖尿病(T2DM)、高血壓、高體質指數(BMI≥25kg/m2)在胃息肉組與對照組之間差異無統計學意義(P>0.05)。

5 膽汁反流

膽汁反流是因腹壓增高或幽門功能紊亂導致幽門口閉合障礙，使十二指腸內容物從松弛的幽門口反流入胃或食管。Vere CC等[21]使用電子胃鏡進鏡時可觀察到黃染的粘液池，大部分存在于胃底和胃體部，而其他部位的胃黏膜可附著殘留的黃色液體，同時伴有胃竇黏膜充血或紅斑等表現。21世紀初朱元民等[22]研究發現十二指腸反流物中膽汁酸和胰酶會影響胃腔內的正常生理環境，膽汁酸會刺激胃黏膜防御屏障失活，H+在胃黏膜上皮大量堆積，上皮細胞膜中的卵磷脂在磷脂酶A2作用下轉變為溶血卵磷脂，然后與胰蛋白酶等結合進一步破壞胃黏膜上皮細胞。有研究[11]認為膽汁反流與胃息肉的形成密切相關，尤其是增生性及腺瘤性息肉，可能會發展成腺瘤，究其原因是因為內容物反流會使胃內酸堿度升高，導致胃泌素分泌增加→胃腺體增生→增生性息肉形成。高鶴等[23]通過臨床觀察發現，膽汁反流組賁門、胃、十二指腸的息肉檢出率均高于無膽汁反流組，差異均有統計學意義(P<0.05)。由此可知，膽汁反流是胃息肉發病的因素之一。

6 胃蛋白酶原PG

由胃底主細胞分泌的胃蛋白酶原PG，易在酸性環境中被激活成胃蛋白酶。PG主要分為PGI與PGII兩種亞型。由主細胞和粘液細胞分泌的PGI主要反應胃黏膜各部位的分泌水平，進一步反應胃黏膜狀態。PGII由幽門腺和十二指腸近端黏膜分泌。當胃黏膜萎縮病變持續發生時，PGR(PGI型與PGII型的比值)則也會持續降低。徐華等[24]通過觀察發現胃息肉組PGI及PGII的值均低于對照組，有統計學差異，可認為PG水平是影響胃息肉的發病部位及其病理類型的原因之一。蘇利園[25]等通過隨機對照研究發現在胃體及胃竇位置的息肉，其PGI和PGR水平較低。王凱等[26]研究得出不一樣的結論，即當胃底腺息肉與增生性息肉的發病部位及黏膜狀態不同時，其PG水平表達各異。

7 血清胃泌素G-17

由胃竇部G細胞分泌的G-17，具有促進鹽酸、胰液、膽汁、胃蛋白酶原分泌，增加胃腸道收縮運動及營養胃腸道黏膜等功能[27]。李俊等[28]對5552例患者篩查發現，與非萎縮胃炎組比較，息肉組的G-17水平升高(P=0.022)，低級別上皮內瘤變組的G-17 水平無顯著變化(P>0.05)，術后殘胃組的G-17水平均降低(Z=-4.394，P<0.001)。而夏芹芹[27]等發現在不同類型的胃部疾病中，血清G-17水平差異無統計學意義(P>0.05)，但在不同程度的胃黏膜炎癥中差異有統計學意義(P<0.05)。這與黃任祥[29]研究結果具有一致性，推測胃黏膜受到炎癥刺激后導致黏膜受損，進一步刺激G細胞分泌，造成血清胃泌素G-17水平增高，高胃泌素血癥可能促使胃黏膜上皮細胞的增殖，導致胃腺體扭曲、囊狀擴張，進而形成息肉及癌變的發生[22]。

8 其他

影響胃息肉的發病因素[30]還有諸多，如性別、年齡、不健康的飲食、吸煙、飲酒、NSAIDs攝入等。有學者[1]通過調查5年該醫院的胃鏡報告，發現女性胃息肉的檢出率為68%而男性的檢出率為32%，女性占主要部分，所以對女性胃息肉患者的檢查及病因需予以重視。也有學者[31]認為不同病理類型的胃息肉發病率稍有差別，胃底腺及增生性息肉女性占比大于男性，腺瘤性息肉以男性為主。同時胃息肉也會合并其他疾病，如萎縮性胃炎、胃潰瘍、畢羅-Ⅰ/-Ⅱ式的吻合口炎等，均因為胃黏膜受到膽汁及胃酸的刺激，導致胃黏膜增生形成息肉。

9 小結與展望

綜上所述，胃息肉的發病與多種因素密切相關，不同類型的胃息肉其遺傳基因的表達形式也不同，但胃息肉的通用基因表達尚未明確；而HP感染會刺激胃黏膜增生，加速胃息肉的形成；PPI的長期應用(>6個月)在抑制胃酸的同時會改變胃內環境，對胃息肉的形成有一定的影響；膽汁反流在胃底、體部的滯留，刺激胃黏膜屏障失活，進一步促進胃息肉的發展；而胃蛋白酶原和G-17水平的升高可反應出胃黏膜病變及惡變情況；其他如高代謝綜合征、飲食、抽煙、飲酒等不良生活習慣無疑是對GP的形成有一定的促進作用。因此，根除HP感染、減少PPI的長期使用、促進膽汁排泄、改善不健康飲食習慣等能降低胃息肉的發病。當前，國內外研究在胃息肉的發病因素及其與癌癥發生的相關性遠不及對腸息肉的研究，原因之一是缺乏樣本量和循證依據，得出的臨床價值存在一定的偏倚，因此再明確胃息肉的發生與早期胃癌的關系在當前乃至以后仍是值得研究討論的問題。如何去減少胃息肉的發生，進一步研究胃息肉發病的相關因素對防治胃癌的發生仍具有重要的意義。