“新藥研制與報(bào)批”教學(xué)改革的探索和實(shí)踐

陳 瑤，裴玉瓊

（南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 210023）

“新藥研制與報(bào)批”是一門高度理論聯(lián)系實(shí)際、技術(shù)飛速更新的多學(xué)科交叉課程。每一款上市的新藥，其研發(fā)思路都各具特色，充分反映出新藥研發(fā)理念與技術(shù)快速更新的特點(diǎn)。因此，本課程是藥學(xué)教育中非常重要的應(yīng)用性專業(yè)課程，有助于學(xué)生緊跟前沿動態(tài)，從源頭認(rèn)識新藥從研制到申報(bào)的整體流程，加深對藥物科學(xué)內(nèi)涵的理解，由此訓(xùn)練學(xué)生的思辨能力和想象力。

創(chuàng)新藥物研究雖然發(fā)展迅速，但此前本課程教學(xué)仍然沿用傳統(tǒng)的“三中心”教學(xué)模式（教師為中心+書本為中心+課堂為中心）［1］，教學(xué)內(nèi)容較為單一、枯燥，且限于教材的更新速度，對于各類新理念、新技術(shù)與新方法涉及較少，沒有考慮到創(chuàng)新藥物研制與報(bào)批的新穎性、綜合性、更新速度快的特征，學(xué)生難以總體把握新藥研制與報(bào)批全過程，整體學(xué)習(xí)效果一般。因此，現(xiàn)有的教學(xué)內(nèi)容和模式亟待改變。

一、課程教學(xué)改革的必要性分析

新藥研制與報(bào)批是一項(xiàng)涉及眾多藥學(xué)專業(yè)知識的系統(tǒng)工程［2］。本校在藥學(xué)教育方面已經(jīng)建立了較為完善的體系，就新藥研制而言，現(xiàn)有的體系尚缺乏對理論知識的有機(jī)整合，存在兩方面問題。一是過多偏重于藥學(xué)各分支學(xué)科的經(jīng)典理論，而整體性不足，與實(shí)際的新藥研發(fā)存在較為明顯的“割裂性”，造成了學(xué)生不能理論聯(lián)系實(shí)際，對新藥研制概念模糊，學(xué)習(xí)目標(biāo)較為迷茫，難以激發(fā)學(xué)習(xí)熱情等問題；二是教學(xué)內(nèi)容及方法比較陳舊，未能緊跟學(xué)科的發(fā)展動態(tài)。本課程當(dāng)前早已與藥物化學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等學(xué)科緊密交叉。然而，現(xiàn)有課程內(nèi)容無從體現(xiàn)這一動態(tài)，造成了學(xué)生對這門學(xué)科的認(rèn)識不足，觀念陳舊，難以與行業(yè)對藥學(xué)人才的需求相適應(yīng)。

本文以創(chuàng)新藥物研制與報(bào)批的新理念與新方法為主線，緊扣本學(xué)科發(fā)展的前沿動態(tài)和最新技術(shù)，理論聯(lián)系實(shí)際，貫徹“方法服務(wù)于設(shè)計(jì)”的教學(xué)理念。教學(xué)內(nèi)容上以近年來的經(jīng)典研究案例為課程主干，倡導(dǎo)學(xué)生展開思考和討論，培養(yǎng)學(xué)生的思辨及分析能力；鼓勵(lì)學(xué)生通過文獻(xiàn)調(diào)研、匯報(bào)等方式開展自主學(xué)習(xí)，在拓展知識面的同時(shí)激發(fā)學(xué)習(xí)熱情。

二、課程教學(xué)改革的目標(biāo)

首先，在教學(xué)內(nèi)容上突出新穎性、實(shí)踐性、綜合性，將以往機(jī)械、枯燥的書本內(nèi)容轉(zhuǎn)變?yōu)樾问届`活、內(nèi)容生動的案例式、討論式教學(xué)，寓教于學(xué)，提升學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性，讓學(xué)生逐步對創(chuàng)新藥物研制與報(bào)批脈絡(luò)形成連續(xù)、系統(tǒng)、綜合的認(rèn)知。其次，綜合運(yùn)用任務(wù)驅(qū)動、情景模擬、角色扮演、分組討論、經(jīng)驗(yàn)介紹、障礙設(shè)置、疑難挖掘、領(lǐng)導(dǎo)巡視、結(jié)果評定等多元化教學(xué)方式，全面提高學(xué)生職業(yè)技能。最后，通過過程考核與知識考核對學(xué)生進(jìn)行綜合評定，充分體現(xiàn)新藥研制的實(shí)踐性、綜合性和創(chuàng)新性。

三、以新藥研制與報(bào)批經(jīng)典案例為主線，設(shè)計(jì)全新教學(xué)內(nèi)容

精心挑選近年來創(chuàng)新藥物研制與報(bào)批的經(jīng)典案例：PD-1L［3］、Sofosbuvir［4］、Tecfidera［5］、Ibrutinib［6］等，系統(tǒng)講解其整體研發(fā)過程，包括藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、臨床研究方案、報(bào)批技巧與流程等。根據(jù)教學(xué)內(nèi)容設(shè)置情景模擬和問題引導(dǎo)，將以往分割式的實(shí)驗(yàn)教學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)性、系統(tǒng)性、綜合性的整體技能訓(xùn)練。

以抗帕金森病藥物沙芬酰胺為例［7］，介紹圍繞該案例設(shè)計(jì)的教學(xué)內(nèi)容。（1）帕金森病的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和治療策略。帕金森病是慢性神經(jīng)退行性疾病，影響全球約630萬人的健康，臨床表現(xiàn)為手、臂、腿、下顎和臉部震顫，運(yùn)動遲緩，四肢和軀干僵硬，平衡及協(xié)調(diào)能力受損等。帕金森的運(yùn)動癥狀主要由黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致，但目前這種神經(jīng)元缺失的原因仍然未知，導(dǎo)致帕金森的發(fā)病機(jī)制尚不明確。現(xiàn)有的臨床治療策略中，最有效的當(dāng)屬1970年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的左旋多巴（L-dopa）療法，這也是治療帕金森的黃金標(biāo)準(zhǔn)［8］。可采取包括直接補(bǔ)充左旋多巴、激動多巴胺受體、抑制多巴胺分解、抑制多巴胺再攝取等方法，以保證病人體內(nèi)左旋多巴的水平及作用。MAO-B是一種以黃素腺嘌呤二核苷酸作為輔酶的線粒體酶，可催化多巴胺的氧化脫氫反應(yīng)。選擇性MAO-B抑制劑可以抑制紋狀體中多巴胺分解，針對帕金森引起的運(yùn)動功能障礙有一定療效。（2）基于靶點(diǎn)的藥物研發(fā)思路和過程。沙酚酰胺的研發(fā)源于對抗驚厥藥物米拉醋胺［9］的研究。米拉醋安是大腦MAO-B的底物，可以轉(zhuǎn)化為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸。研究人員在對米拉醋胺進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了活性更好的化合物沙芬酰胺。研究顯示，沙芬酰胺對多巴胺代謝、鈉鉀離子通道及谷氨酸的釋放均有抑制作用，臨床中最終選擇帕金森病作為首次批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。（3）沙芬酰胺的臨床研究。多項(xiàng)臨床研究表明［10］，與安慰劑相比，沙芬酰胺可增加患者的藥物起效時(shí)間，并使其能自由運(yùn)動30—60分鐘，這種作用能維持2年左右。（4）藥物的報(bào)批過程。沙芬酰胺于2015年2月在歐洲獲批上市，商品名為XadagoTM，作為左旋多巴的補(bǔ)充療法藥物或與其他帕金森病藥物聯(lián)合用于中晚期帕金森病的治療。2017年3月，沙芬酰胺獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

上述教學(xué)內(nèi)容圍繞沙芬酰胺的誕生過程展開，使學(xué)生深化理解新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，理論聯(lián)系實(shí)際，提高分析問題與解決問題的綜合能力。

四、遵循以學(xué)生為主、教師引導(dǎo)的教學(xué)理念，改革本課程的教學(xué)方法

本著以學(xué)生為主體，教師為引導(dǎo)的教學(xué)理念，引入以學(xué)生為主導(dǎo)的案例式教學(xué)法和驅(qū)動式教學(xué)法，對新藥研發(fā)的全貌進(jìn)行展示，突出新穎性、實(shí)踐性、綜合性，使學(xué)生由被動的接受教育轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃拥闹R獲取，對創(chuàng)新藥物研制與報(bào)批的脈絡(luò)逐步形成清晰的認(rèn)知。

例如，在介紹抗阿爾茨海默病藥物研發(fā)過程的案例中，首先布置學(xué)生就發(fā)病機(jī)制、治療策略等進(jìn)行調(diào)研，形成自己的認(rèn)識。然后在課堂上進(jìn)行分組討論，由學(xué)生凝練分析案例里的知識點(diǎn)。例如：總結(jié)目前已有上市藥物，包括膽堿能藥物多奈哌齊、加蘭他敏、利凡斯的明、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑“美金剛”、2019年國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的國產(chǎn)阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（GV-971），以及2021年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的由Biogen公司研發(fā)的阿杜那單抗（Aduhelm）［11］。上市藥物的作用靶點(diǎn)除了經(jīng)典的膽堿能系統(tǒng)，阿杜那單抗是β-淀粉樣蛋白抗體，主要減少和清除β-淀粉樣蛋白沉積，而GV-971的作用環(huán)節(jié)被認(rèn)為是腦腸軸循環(huán)；在探討新藥上市后的情況時(shí)，還可同時(shí)討論GV-971“有條件批準(zhǔn)”的概念，分析阿杜那單抗被縮小適用人群范圍的原因，使學(xué)生對適應(yīng)癥的確定和新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)有更清楚的認(rèn)知。

在學(xué)生通過案例討論學(xué)習(xí)了相應(yīng)的知識點(diǎn)以后，教師可以提出一些深層次的問題，例如，為何在原有的作用靶點(diǎn)上很難再開發(fā)出新藥，為何阿杜那單抗和GV-971上市后引發(fā)了不同的聲音，上市后兩種藥物的銷售情況如何，這些對目前在臨床階段的抗阿爾茨海默病藥物研究有何啟示，未來抗阿爾茨海默病藥物的研究將何去何從等問題啟發(fā)學(xué)生思考，帶著這些問題，要求學(xué)生進(jìn)行第二輪資料查閱，并分組進(jìn)行匯報(bào)討論。

匯報(bào)中有學(xué)生講述阿杜那單抗上市后銷售情況：盡管資本市場對阿杜那單抗持樂觀態(tài)度，預(yù)計(jì)2021年三季度銷售額將達(dá)到1600～1700萬美元，但令人意外的是，該藥在美國的同期銷售額僅為30萬美元。除了藥價(jià)偏高（5.6萬美元/人/年）、未進(jìn)醫(yī)保目錄之外，療效有限是其銷量低迷的最大原因。雖然阿杜那單抗可減少患者的淀粉樣斑塊，但后者只是關(guān)于阿爾茲海默癥病因的一種猜想，迄今未被醫(yī)學(xué)界證實(shí)。盡管各大藥企基于該猜想開展了許多工作，但超過10個(gè)相關(guān)藥物三期臨床試驗(yàn)失敗，甚至阿杜那單抗的三期臨床試驗(yàn)也一度因有效性不足而終止。上述結(jié)果也充分說明了新藥研制的復(fù)雜性。即便阿杜那單抗成功上市，在美國大約只有13%的阿爾茨海默癥中心同意使用阿杜那單抗，僅不到33%的醫(yī)生計(jì)劃開出此藥。

有學(xué)生提問，為何在明知風(fēng)險(xiǎn)極大的情況下美國食品藥品監(jiān)督管理局依舊要批準(zhǔn)阿杜那單抗上市？匯報(bào)者回答，美國食品藥品監(jiān)督管理局2018年頒布了一項(xiàng)關(guān)于促進(jìn)早期阿爾茨海默病藥物開發(fā)的指南，建議將阿爾茨海默病治療藥物所針對的疾病進(jìn)程調(diào)整為早期階段，表明以美國食品藥品監(jiān)督管理局為代表的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對阿爾茨海默病藥物開發(fā)的重視及支持。因此，盡管專家委員會極力反對，美國食品藥品監(jiān)督管理局還是選擇以加速批準(zhǔn)的途徑批準(zhǔn)阿杜那單抗上市，這一變化在一定程度上代表阿爾茨海默病領(lǐng)域藥物審批思維的重大改變。

同時(shí)另有學(xué)生根據(jù)自己搜集的信息提出了另一種觀點(diǎn)，美國健康與公共事業(yè)部辦公室在2021年8月啟動了對美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)流程的審查，認(rèn)為其應(yīng)該把最終確定驗(yàn)證性試驗(yàn)的方案作為加速批準(zhǔn)的條件之一，而負(fù)面的驗(yàn)證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)將自動觸發(fā)將藥物從市場上撤回的決定。一旦加速批準(zhǔn)途徑被重塑，對于阿杜那單抗的影響是巨大的，如果上市撤市風(fēng)險(xiǎn)增加，對于本就艱難的阿爾茨海默病藥物研發(fā)來說無疑又是一記重?fù)簟崃摇⑸钊氲挠懻搸椭鷮W(xué)生深刻理解這些案例背后的知識，取得了良好的教學(xué)效果。

五、為提高學(xué)生的綜合能力，采用全新的評價(jià)體系

本課程擬采用全新的考核方式對學(xué)生的學(xué)習(xí)效果進(jìn)行評價(jià)。考核內(nèi)容分為新藥研究案例答辯部分和報(bào)批情景模擬部分。新藥研究案例答辯部分主要包括文獻(xiàn)查閱及利用、主題綜述、制藥新技術(shù)新方法的運(yùn)用分析、研究方案及計(jì)劃的分析與評價(jià)、研究風(fēng)險(xiǎn)評估與應(yīng)對策略分析等，重在考查學(xué)生理性分析創(chuàng)新研究過程的能力，通過論文表述、結(jié)果總結(jié)、討論及對所提問題的回答進(jìn)行考核呈現(xiàn)；報(bào)批情景模擬部分主要還原新藥報(bào)批過程中所需應(yīng)對的各種場景，要求學(xué)生準(zhǔn)確、迅速地對出現(xiàn)的問題加以反應(yīng)。指導(dǎo)教師和答辯教師根據(jù)現(xiàn)場表現(xiàn)、專業(yè)素質(zhì)、個(gè)人形象展示等方面進(jìn)行量化考核。通過上述考評，鍛煉學(xué)生的綜合能力，為其進(jìn)一步服務(wù)于制藥行業(yè)夯實(shí)基礎(chǔ)。

結(jié)語

新藥研制及開發(fā)是集基礎(chǔ)知識和實(shí)踐應(yīng)用于一身的綜合研究體系，因此該課程也應(yīng)具有高度學(xué)科交叉、理論聯(lián)系實(shí)際、緊跟行業(yè)變化、及時(shí)推陳出新的教學(xué)特點(diǎn)，充分體現(xiàn)新藥研發(fā)的最新理念和發(fā)展動向，捕捉學(xué)科發(fā)展的潮流與前沿。鑒于此，基于新藥研制的最新案例和策略，適時(shí)開展教學(xué)改革研究，更新教學(xué)內(nèi)容與方法，有助于拓展學(xué)生的知識面，加深其對新藥研制的理解，從而激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)積極性和能動性，最終提升教學(xué)效果。