刀削法聯(lián)合重組人干擾素α-2a 皮損內(nèi)注射治療跖疣患者的療效觀察

竇小軍

跖疣指發(fā)生于足跖部位的尋常疣,多由人乳頭瘤病 毒(human papilloma virus,HPV)1 型、2 型、4型或57 型感染所致,與外傷、摩擦及局部多汗等有一定關(guān)系［1］。皮損在臨床上較易多發(fā)且相互融合,行走時(shí)常感疼痛,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,且病情遷延,治療困難。為探求更佳的治療手段,本研究對(duì)48 例跖疣患者采用刀削法聯(lián)合重組人干擾素α-2a 皮損內(nèi)局部注射治療,療效滿意,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1～6 月泰州市姜堰區(qū)皮膚病防治院門診收治的92 例單發(fā)跖疣患者為研究對(duì)象,男48 例,女44 例；年齡12～49 歲,平均年齡(26.52±3.47)歲；病程1～22 個(gè)月。將所有患者隨機(jī)分為治療組(48 例)和對(duì)照組(44 例)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有典型癥狀和體征,符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》中跖疣的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②年齡12～65 歲；③男女不限；④無嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病；⑤對(duì)研究?jī)?nèi)容知情,并簽署知情同意書,表示愿意遵醫(yī)囑配合治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①皮損局部合并細(xì)菌、真菌感染或其他皮膚病者；②近1 個(gè)月曾外用藥物治療者；③近3 個(gè)月曾進(jìn)行系統(tǒng)性藥物治療者；④對(duì)重組人干擾素α-2a 注射液成分過敏者；⑤患有嚴(yán)重心臟疾病、肝腎疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或骨髓功能異常者；⑥妊娠、近期有生育計(jì)劃及哺乳期女性；⑦瘢痕體質(zhì)者；⑧依從性差,不能堅(jiān)持治療和配合隨訪者；⑨足部合并胼胝或雞眼者。

1.3 方法

1.3.1 治療組 采用刀削法聯(lián)合重組人干擾素α-2a皮損內(nèi)注射治療。使用碘伏在疣體局部由外向內(nèi)消毒3 次,采用11 號(hào)無菌手術(shù)刀片去除疣體表面增厚的角質(zhì),以不出血為度；將重組人干擾素α-2a 注射液(商品名：因特芬,沈陽三生制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20010051,規(guī)格：500 萬 IU)100 萬IU 與鹽酸利多卡因注射液(上海浦津林州制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H41022244,規(guī)格：5 ml∶0.1 g×5 支)按1 ∶1 比例混合搖勻,從皮損邊緣進(jìn)針至基底部后推注藥液,局部皮膚變白時(shí)停止推注。重組人干擾素α-2a 注射液?jiǎn)未巫⑸洳怀^100 萬IU,利多卡因注射液?jiǎn)未尾怀^1 ml。注射點(diǎn)間隔0.5 cm。治療當(dāng)天保持局部干燥,避免觸水。每2 周注射1 次,注射4 次為1 個(gè)療程。

1.3.2 對(duì)照組 采用液氮冷凍治療。采用液氮噴霧的方式冷凍疣體,以皮膚表面出現(xiàn)白色冰晶消退轉(zhuǎn)為正常膚色為1 次,反復(fù)凍融2～3 次,注意冷凍范圍需稍超過疣體,以疣體表面發(fā)白,稍腫脹為治療終點(diǎn)。液氮冷凍治療間隔2 周,注射4 次為1 個(gè)療程。

治療1 個(gè)療程后,若皮損未完全消退患者則按原方案繼續(xù)治療,直至皮損完全消退。

1.4 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效、皮損完全消退所需治療次數(shù)、復(fù)發(fā)率,分析兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。①臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：第1 個(gè)療程結(jié)束后由同一名醫(yī)生評(píng)估皮損變化并記錄療效。根據(jù)皮損消退情況分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效。其中痊愈：疣體完全消退,皮損完全脫落,局部皮紋恢復(fù)正常,皮膚光滑；顯效：疣體縮小≥75%；好轉(zhuǎn)：疣體縮小30%～74%；無效：疣體縮?。?0%,皮損無變化甚至較前擴(kuò)大?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。②統(tǒng)計(jì)兩組患者從治療開始到皮損完全消退的治療次數(shù)。③復(fù)發(fā)情況：隨訪至治療結(jié)束后3 個(gè)月,皮損原部位或足部其他部位出現(xiàn)新發(fā)皮損則判定為復(fù)發(fā),計(jì)算復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 92 例患者中共89 例患者完成治療及隨訪,其中治療組47 例,對(duì)照組42 例。第1 個(gè)療程結(jié)束后,治療組治療總有效率為95.74%,高于對(duì)照組的76.19%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。治療組皮損完全消退所需治療次數(shù)為(5.00±1.56)次,明顯少于對(duì)照組的(8.00±1.46)次,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.334,P＜0.05)。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 兩組復(fù)發(fā)率比較 治療結(jié)束后隨訪3 個(gè)月,治療組2 例患者復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為4.26%(2/47)；對(duì)照組8 例患者復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為19.05%(8/42)。治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.866,P＜0.05)。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 兩組不良反應(yīng)均為輕中度,短期可恢復(fù),呈一過性。治療組中35 例患者(74.47%)第1 次注射后當(dāng)天即出現(xiàn)低熱、輕度乏力、寒戰(zhàn)、肌痛、頭痛等癥狀,給予復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片口服對(duì)癥處理后,第2 天不適癥狀消退。注射次數(shù)＞3 次后部分患者不良反應(yīng)逐漸減輕甚至不再出現(xiàn)。對(duì)照組中11 例(26.19%)患者出現(xiàn)冷凍后水皰反應(yīng),其中3 例水皰直徑＞0.5 cm,給予抽液加壓包扎處理,并外用莫匹羅星預(yù)防感染,其余未予處理,囑其保持干燥,4 d后逐步自行吸收,結(jié)痂脫落。所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能異常、骨髓抑制等嚴(yán)重系統(tǒng)性不良反應(yīng)。

3 討論

跖疣在臨床上又稱“千日瘡”“刺瘊”,是足底皮膚感染HPV 后出現(xiàn)的一種良性贅生物。HPV 有100 多種類型,從跖疣中分離出的HPV 類型包括HPV-1、-2、-3、-4、-27、-29、-57、-60、-63、-65、-66、-69,其中80%以上跖疣是由HPV-1、-2、-27和-57 引起,尤其HPV-1 最為常見［3,4］。人群中HPV感染極為常見,大多數(shù)人都是無癥狀HPV 攜帶者,HPV 在皮膚表面可存活數(shù)月至數(shù)年,其主要通過足跖部表皮的微創(chuàng)傷進(jìn)入表皮的基底層。足跖部具有溫暖潮濕的特征,常合并濕疹或真菌感染,此解剖部位也易發(fā)生壓迫、摩擦,極易發(fā)生微小的表皮缺損,與其他部位相比,足底處HPV 感染的幾率明顯升高。免疫功能低下患者,特別是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷,如腫瘤、長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素、艾滋病病毒(HIV)等,跖疣發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高,更易發(fā)生惡變。文獻(xiàn)報(bào)道,跖疣年發(fā)病率約為14%,多見于兒童和青少年。進(jìn)入表皮的病毒有3 種結(jié)果：感染病毒清除、產(chǎn)生對(duì)特定HPV 類型的免疫力及潛伏感染或出現(xiàn)諸如跖疣的臨床癥狀。因?yàn)楸砥?nèi)缺乏血管和淋巴管,真皮內(nèi)的免疫細(xì)胞無法作用于HPV,容易出現(xiàn)免疫逃逸［5］。且HPV 部分蛋白具有抑制周圍細(xì)胞的免疫功能,如果HPV 感染未被人體免疫系統(tǒng)清除,病毒基因組啟動(dòng)子區(qū)域被激活,病毒基因組則開始擴(kuò)增,復(fù)制病毒DNA E1 和E2 蛋白,同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞復(fù)制,形成角化過度的丘疹［6］。HPV 顆粒可以從跖疣表面脫落的角質(zhì)細(xì)胞大量釋放,感染其他部位或宿主,具有一定傳染性。

跖疣發(fā)病初期常無疼痛、瘙癢等自覺癥狀,極易被患者忽視,隨著病程進(jìn)展,疣體逐漸增厚,足底出現(xiàn)疼痛或腫脹,這也是患者就診的主要原因,但部分跖疣2 年內(nèi)可自行消退,這有賴于有效的細(xì)胞免疫反應(yīng)。但隨著年齡的增長(zhǎng),跖疣自行消退的幾率明顯降低。目前臨床治療跖疣的方法多種多樣,多運(yùn)用化學(xué)或物理方法破壞病變組織,如液氮冷凍、外用水楊酸、外用咪喹莫特、皮損內(nèi)注射氟尿嘧啶、二氧化碳激光及光動(dòng)力治療等方式,但每種治療方法有效率和不良反應(yīng)均不相同。幾乎所有治療方法都缺乏充足的臨床證據(jù),沒有一種治療方法對(duì)所有患者都有一致療效［7］,治療時(shí),醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者自身情況、疣體大小、個(gè)數(shù)等情況綜合考慮。跖疣病程絕大多數(shù)均為良性,治療方式的選擇應(yīng)具有不良反應(yīng)少和成本低的特點(diǎn)。

冷凍法通過低溫作用于病變組織引起局部壞死及誘發(fā)生物效應(yīng)。液氮是目前使用最廣的制冷劑,液氮冷凍治療也是跖疣臨床最常用的經(jīng)典物理治療方法。疣體組織經(jīng)快速冷凍后,細(xì)胞內(nèi)外短時(shí)間內(nèi)形成冰晶,引起細(xì)胞缺水性損傷并導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)。疣體冷凍形成被凍成1～2 mm 的冰暈,待完全解凍后立即再次冷凍,反復(fù)凍融可明顯提高療效。冷凍后的疣體出現(xiàn)壞死、結(jié)痂,并隨著每次治療逐層脫落,達(dá)到清除疣體的目的［8］。但液氮冷凍治療跖疣時(shí)常伴有劇烈的燒灼樣疼痛,術(shù)后局部腫脹觸痛,給患者帶來較大痛苦［9］,部分患者甚至出現(xiàn)水皰、大皰,引起行走困難,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

跖疣的發(fā)病、發(fā)展及預(yù)后均與患者免疫系統(tǒng)的密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),跖疣患者外周血中無論CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)還是CD4+/CD8+比值均顯著低于健康人群,說明跖疣患者存在T 細(xì)胞亞群失衡［10］。因此,改善患者免疫功能,提高機(jī)體防御能力,尤其是跖疣患者局部細(xì)胞的免疫功能,可以明顯提高臨床療效。重組人干擾素α-2a 具有抗腫瘤、廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能。干擾素屬于免疫制劑,是一種新的抗病毒方式［11］,它除可以治療所有的感染類型,如臨床、亞臨床和潛伏感染。干擾素是一種天然的信使蛋白,與細(xì)胞表面受體結(jié)合后可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能、天然殺傷細(xì)胞功能及淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性,抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的繁殖［12］。局部注射治療時(shí),跖疣皮損區(qū)藥物處于較高濃度,可提高局部抗病毒效應(yīng),有效治療亞臨床和潛伏感染,明顯減少治療次數(shù),降低復(fù)發(fā)率,尤其對(duì)皮損多發(fā)或治療抵抗患者［13,14］。跖疣位于足底這一特殊解剖部位,常被施加一定壓力,導(dǎo)致疣體多向皮膚深處生長(zhǎng)(“冰山效應(yīng)”),表面形成較厚的角質(zhì)層,增加治療難度［15-19］。

傳統(tǒng)冷凍屬于經(jīng)典的物理破壞性治療手段,不能有效殺滅潛伏的HPV,容易復(fù)發(fā),常需要多次治療,本研究研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。重組人干擾素α-2a 具有抑制和清除HPV 的作用,屬于針對(duì)病原學(xué)的治療［20,21］,但破壞疣體的能力較差,尤其病程較長(zhǎng)的患者皮損增厚明顯,疣體消退緩慢,很難短期內(nèi)緩解疼痛、腫脹等臨床癥狀。刀削法可去除過度增生的角質(zhì)層,迅速緩解患者因疼痛而行走不適的癥狀,又可彌補(bǔ)干擾素治療跖疣去除疣體緩慢的不足［16］。本研究采用刀削法聯(lián)合重組人干擾素α-2a 局部注射治療跖疣,可以快速去除疣體,緩解臨床癥狀,有利于局部封閉治療的干擾素更快地進(jìn)入疣體,增加機(jī)體組織對(duì)藥物的有效吸收,更易誘導(dǎo)對(duì)HPV 的免疫反應(yīng)。

綜上所述,刀削法聯(lián)合重組人干擾素α-2a 皮損內(nèi)注射治療跖疣療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的液氮冷凍療法,在縮短治療周期、降低復(fù)發(fā)率方面具有一定優(yōu)勢(shì),且不良反應(yīng)輕微,多呈一過性,患者接受度高,值得臨床推廣應(yīng)用。