艾曲泊帕聯合小劑量潑尼松治療老年難治復發原發免疫性血小板減少癥療效觀察

吳 瓊，孫 鋒，張 凱，王智怡，張娜娜，程 慧，向 陽，常曉慧

(1. 錦州醫科大學中國人民解放軍聯勤保障部隊第967醫院研究生培養基地， 遼寧 大連 116021；2. 中國人民解放軍聯勤保障部隊第967醫院 中醫血液科，遼寧 大連 116021； 3. 重慶市第五人民醫院 血液科，重慶 400061； 4. 深圳市龍崗區第三人民醫院 消化內科，廣東 深圳 518116)

難治性/復發性原發免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, ITP)是指患者應用糖皮質激素和(或)脾切除術治療無效，或需大量糖皮質激素才能維持血小板計數在安全水平，占ITP患者總數的1/4，老年人是其主要發病人群[1-2]。其臨床表現變化不一, 無癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴重內臟出血、致命性顱內出血均可發生，出血風險隨年齡增長而增加[3]，有文獻報道60歲以上老年ITP患者腦出血的風險是青年人(<40歲)的40倍，所以對老年難治性/復發性ITP患者的治療應更加積極[4-5]。艾曲泊帕是非肽類小分子血小板生成素激動劑，通過選擇性作用于血小板生成素受體，進而激活巨核細胞內JAK/STAT和MAPK信號通路，增加骨髓祖細胞增殖分化為巨核細胞，從而使血小板生成增加。中國人民解放軍聯勤保障部隊第967醫院自2019年8月以來應用艾曲波帕聯合小劑量潑尼松治療60歲以上老年難治復發ITP23例，與同期應用潑尼松聯合免疫抑制治療的患者比較，療效確切、容易耐受，現報告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性分析2019年8月1日至2021年8月31日中國人民解放軍聯勤保障部隊第967醫院住院及門診就診的60歲以上老年難治復發ITP患者52例，其中男性21例，女性31例，平均年齡(71.8±8.9)歲。納入標準：經骨髓穿刺及全面檢查確診為ITP[3]，所有患者既往經大劑量糖皮質激素或大劑量丙種球蛋白沖擊治療起效后多次短期內復發，或需較大劑量糖皮質激素維持治療無法耐受，符合難治復發ITP診斷標準[1]。排除標準：①伴有紅細胞、白細胞計數絕對值均明顯下降。②合并敗血癥、肺炎等嚴重感染性疾病。③嚴重肝腎功能異常者。④繼發性血小板減少癥者。療效評價標準參考成人ITP診斷與治療中國專家共識(2016年版)：①完全反應：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血。②有效：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎血小板計數增加兩倍，且沒有出血。③無效：治療后PLT<30×109/L或者血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血。結合患者臨床表現，有效組包括完全反應和有效，余患者為無效組。本研究經中國人民解放軍第九六七醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署治療知情同意書。

1.2分組 根據治療方案不同，將所有患者分為艾曲波帕組23例，男性9例，女性14例，年齡(71.7±8.4)歲，入組時血小板計數(13.81±8.42)×109/L；常規治療組29例，男性13例，女性16例，年齡(72.0±9.4)歲，入組時血小板計數(10.26±4.89)×109/L，兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3治療方法 艾曲泊帕組：艾曲泊帕從50 mg/d開始服用，若連續2周血小板計數<50×109/L 者，劑量增加25 mg/d，最大劑量75 mg/d，使血小板維持在(50～150)×109/L。若血小板計數>150×109/L持續2 周以上，則依次減少給藥劑量或減少給藥頻率。入組時聯合小劑量潑尼松0.5 mg/(kg·d)[6]，根據血小板上升情況逐漸減量，于治療后4～8周內逐漸減停。常規治療組：常規劑量潑尼松1 mg/(kg·d) 同時聯合二線治療[達那唑200 mg，2次/d或環孢素3 mg/(kg·d) ]，血小板升至正常或治療4周無效進行潑尼松撤減。治療過程中給予保護胃黏膜、補鈣、止血等對癥治療。有明顯出血傾向或存在活動性出血患者適當給予血小板輸注。分別于1、2、4、8、12周進行隨訪，復查血常規，共隨訪3個月。

1.4觀察指標 觀察治療前及治療后1、2、4、8、12周血小板計數，結合治療前及治療后2周出血評分情況進行療效判定，分別計算治療后4、8、12周進行療效評價(療效及出血評分標準參考成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南(2020年版)[3])，總有效率包括完全反應與顯效。

2 結 果

2.1治療后血小板計數變化 隨著治療時間延長，艾曲波帕組血小板提升明顯，常規治療組血小板計數亦有提升，但增幅低于艾曲波帕治療組，差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組治療中，均進行潑尼松撤減，隨診過程中，第8周、12周血常規分別與第4周比較，艾曲波帕組血小板計數未見明顯下降。常規治療組隨治療時間延長，個別患者提升明顯，但總體血小板計數提升不明顯, 見表1。

表1 兩組治療前后血小板計數比較

2.2治療前后出血評分變化 與治療前相比，兩組出血積分治療后均有明顯下降(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后出血積分變化(分)

艾曲波帕組治療前存在泌尿系出血1例，不同程度消化道出血3例，鼻出血伴貧血1例，齒齦出血伴貧血1例，其他患者以皮膚、黏膜出血為主。經治療后1周，出血癥狀明顯改善，無臟器出血，僅見9例患者皮膚黏膜出血點。常規治療組治療前泌尿系出血2例，消化道出血2例，齒齦出血伴貧血2例，治療1周后無臟器出血，但14例患者可見皮膚黏膜瘀斑及出血點，較艾曲波帕組更為常見。

2.3療效分析 分別于第4、8、12周進行總體療效評估，第4周艾曲波帕組與常規治療組比較總有效率差異無統計學意義，第8、12周艾曲波帕組總有效率提高，分別與常規組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同治療方案有效率比較[例(%)]

接受艾曲波帕治療后平均(10.09±4.01) d血小板計數開始回升，治療第8、12周仍分別有1例顯效。在艾曲波帕治療中，完全反應后先撤減潑尼松用量，23例患者中16例完成撤停潑尼松，平均停藥時間為(2.86±1.43)月，撤停潑尼松后患者單獨用艾曲波帕，如血小板維持于>150×109/L，先將艾曲波帕劑量減少為25 mg/d, 每2周復查血常規，如血小板始終維持于>150×109/L，減少艾曲泊帕給藥頻率為3次/周及2次/周，直至停藥。23例患者中19例患者接受長期隨訪，中位隨訪時間為7.4個月, 其中3例患者停藥后再次復發，分析原因2例考慮與合并上呼吸道感染有關，1例無明確誘因，其余患者均控制良好。

3 討 論

ITP是一種免疫因素介導的出血性疾病，約占出血性疾病總數的1/3，成人的年發病率為5～10/10萬，育齡期女性發病率高于同年齡組男性，60歲以上老年人是該病的高發人群[3]。臨床表現主要為皮膚黏膜瘀點、瘀斑，嚴重時可出現消化道、泌尿生殖道出血，甚至出現腦出血危及生命，隨年齡增加，重要臟器出血風險明顯增大[7]。其發病機制中免疫因素為發病的重要原因，60%～70%的ITP患者具有血小板特異性免疫球蛋白G抗體，其介導了血小板的清除破壞[8]。此外, 細胞免疫異常構成了ITP發病機制的核心, 包括自身反應性T、B細胞的激活、異?？乖蔬f及免疫穩態的破壞等。

ITP治療的主要目的是維持血小板計數的穩定，減少患者出血風險。糖皮質激素等一線治療對多數患者可產生較好的療效，但仍有 20% ～ 40% 的患者表現為對激素治療無反應，因此難治/復發性 ITP 是目前臨床醫師面臨的嚴峻挑戰[1]。尤其老年難治復發ITP，占難治復發ITP主要部分[2]。對于老年人，出血風險大，應用糖皮質激素不良反應重，撤減激素過快會導致出血風險增加，故而本研究采用艾曲波帕聯合小劑量激素治療，在艾曲波帕起效前利用激素的作用減低出血風險，艾曲波帕起效后及時撤減激素以減少不良反應，獲得較好療效。

艾曲波帕是一種口服的小分子非肽類TPO受體激動劑，已于2008年被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療慢性免疫性血小板減少癥患者的血小板減少癥。艾曲波帕通過結合c-Mpl和激活下游的JAK/STAT和MAPK信號通路，以促進巨核細胞生成刺激血小板的生成 ，同時還可以促進骨髓巨核細胞的增殖，恢復Treg和調節性B淋巴細胞活性，減弱對血小板的自身免疫反應，恢復對血小板的免疫耐受[9-12]，目前多個指南中將其列入ITP二線治療的首選藥物。既往文獻艾曲泊帕多用于糖皮質激素類藥物、免疫球蛋白藥物或接受脾切除術后效果不理想的難治性復發ITP患者，近年來亦有艾曲波帕聯合大劑量地塞米松治療初治ITP及再生障礙性貧血的相關研究[13-14]。目前艾曲波帕在ITP中的應用越來越廣泛，治療方案多為單藥或聯合糖皮質激素、丙種球蛋白，但仍有部分患者不能維持長期療效[15]。劉雪娜[16]關于促血小板生成素受體激動劑(thrombopoietin-receptor agonists, TPO-Ras) 的研究表明，單一TPO-RAs 治療并不能糾正ITP患者細胞因子的改變，需要聯合免疫抑制劑才能克服這一缺陷，這表明ITP治療存在艾曲波帕與免疫抑制劑聯合的必要性。

本項研究入組的52例老年患者均符合難治復發ITP診斷標準，且為糖皮質激素治療有效，但病情再度反復的病例。入組后，23例患者選擇了艾曲波帕聯合小劑量潑尼松，29例患者繼續使用原治療方案即糖皮質激素聯合二線治療。結合臨床實際，對同意應用艾曲波帕治療的患者，首先潑尼松用量減至小劑量，艾曲波帕起效后逐漸減停潑尼松，此方案可有效避免因潑尼松停藥導致的出血傾向加重。本研究從患者療效看，小劑量潑尼松聯合艾曲波帕治療12周總體有效率、出血評分、血小板計數增殖幅度等指標結果優于常規治療組。機制上糖皮質激素可停止血小板的破壞，還可直接作用于血管壁減少出血[17]，同時艾曲波帕能夠快速有效升高血小板且長期反應率高。國外的一項單用艾曲波帕治療ITP的臨床試驗中，302例入組患者治療2周后，有259例(85.8%)患者能夠獲得血小板反應(血小板計數≥50×109/L)，并且隨訪的257例患者中，有133例獲得25周或更長時間的持續反應[18]。上述研究均表明艾曲波帕與潑尼松作用機制的不同與互補是提高難治復發ITP療效的基礎。

艾曲波帕與小劑量潑尼松聯合應用可以成為老年反復ITP的一種治療選擇，具有起效快，穩定性高，可以迅速改善出血的功效，同時潑尼松撤減過程中血小板波動不明顯，長期有效率優于潑尼松聯合免疫抑制治療。綜上所述，我們認為艾曲波帕聯合小劑量潑尼松能夠快速升高血小板且患者反應率高，穩定性高，對于老年難治復發ITP患者是一種可供選擇的有效治療方法。