鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑對IgA腎病腎臟保護作用的研究進展

張鵬偉，程 霞，程蘭蘭，趙 慧，馬志剛

(1. 甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院 腎內科，甘肅 蘭州 730000)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)又稱為Berger病，由Berger和Hinglais于1968年最早提出[1]。發病機制復雜且尚未完全明確，目前主流觀點是“四重打擊學說”[2]。最常見的臨床表現是發作性的肉眼血尿和無癥狀的鏡下血尿，部分患者還可表現為腎病綜合征或腎炎綜合征。據統計經腎活檢確診為原發性腎小球腎炎的患者中，IgAN占比高達45.3%～54.3%，并且約有20%和30%的患者分別于發病后的第10年和20年內進展至終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)[3-4]。因此，對IgAN進行及時有效的干預及治療顯得尤為重要，但有效的治療藥物甚少。目前，IgAN治療的主要目標是減少蛋白尿、控制血壓、改善腎小球濾過率(glomeruar filtration rate，GFR)、預防腎小球硬化和間質纖維化以延緩ESRD的出現[5]。近年來研究發現，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose transporter 2，SGLT2)抑制劑除了傳統的降低血糖作用外，還有減少蛋白尿、降低血壓、改善腎小球濾過、抑制炎癥和纖維化、改善氧化應激、降低血尿酸、減輕體重等一系列作用[6-10]。顯然，SGLT2抑制劑的治療作用與IgAN的治療目標存在一定的契合，且作用靶點位于腎臟近端小管上皮細胞的基底膜側，為SGLT2抑制劑應用于IgAN患者提供了新的思路。

1 對腎臟血流動力學及血壓的影響

血壓是影響IgAN進展的獨立危險因素之一，與IgAN進展的一致性已被充分證明[11-12]。所以血壓的嚴格控制對于延緩IgAN患者的疾病進展就顯得尤為重要。一項meta分析顯示，在服用SGLT2抑制劑24 h后，與安慰劑組相比，試驗組收縮壓、舒張壓分別降低了3.76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、1.83 mmHg[13]。CANVAS試驗在具有心血管高危因素的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中對卡格列凈和安慰劑進行了評估，與安慰劑組相比，試驗組收縮壓、舒張壓分別降低了3.9 mmHg、1.4 mmHg[14]。DECLARE-TIMI 58研究納入了具有多種心血管危險因素或已確診心血管疾病的T2DM患者17 160例，隨機分為達格列凈組和安慰劑組，治療4年后，與安慰劑組相比，達格列凈組收縮壓、舒張壓分別降低了2.7 mmHg、0.7 mmHg[15-16]。DAPA-HF研究發現，治療8個月后，和安慰劑組相比，卡格列凈組(卡格列凈10 mg/d)收縮壓降低了1.3 mmHg[17]。故SGLT2抑制劑對血壓的影響是明確的。目前認為，SGLT2抑制劑影響IgAN的血流動力學及血壓可能的機制是SGLT2抑制劑作用于腎臟近端小管頂端膜上皮細胞上的SGLT2，抑制了原尿中葡萄糖的重吸收，使得流經腎小管的葡萄糖濃度增加，未被吸收的葡萄糖隨終尿排出體外，從而達到降低血糖的目的[18]。且在近端腎小管抑制葡萄糖重吸收的同時，共處同一轉運蛋白上的鈉離子重吸收也會減少，鈉排泄相對增多，從而減少水鈉潴留，機體有效循環血量減少，收縮壓和舒張壓降低。此外，高濃度的鈉離子流經腎遠曲小管起始部的致密斑時，通過管球反饋機制收縮入球動脈以降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過，使腎小球得到保護[1]。在此過程中，隨著近端腎小管上皮細胞頂端膜側鈉離子重吸收的減少，基底膜側鈉泵轉運減少，ATP消耗降低，腎小管能量消耗降低，可能達到間接保護腎臟的效果，上述機制同樣適用于IgAN。

2 對尿蛋白的影響

IgAN時免疫復合物沉積于腎小球系膜區，補體系統激活，出現腎小球系膜細胞增生及細胞外基質成分、細胞因子和趨化因子的過度合成，導致足細胞損傷進而導致蛋白尿[19]。此外，尿蛋白的持續存在也與腎小球的高濾過息息相關。一項納入1 037例患者的meta分析指出，早期尿蛋白的減少可作為衡量延緩IgAN向ESRD進展的有效指標[20]。降低尿蛋白至理想狀態也是目前治療IgAN的重要策略[21]。因此，早期給予積極有效的藥物對尿蛋白進行干預，并限制蛋白類食物的攝入，將尿蛋白控制在合理的水平，可對IgAN患者的腎臟起保護作用。在IgAN缺乏有效針對性的免疫抑制劑控制尿蛋白的前提下，非特異性降低尿蛋白十分重要。EMPA-REG試驗顯示，恩格列凈組4 091例中459例進展至大量蛋白尿(11.2%)，安慰劑組2 033例中330例進展至大量蛋白尿(16.2%)；與安慰劑組相比，SGLT2抑制劑使糖尿病腎病患者進展至大量蛋白尿的相對風險度降低了38%，在伴有高血壓的T2DM患者中開展的臨床試驗表明，治療12周后，與安慰劑組相比，達格列凈組尿蛋白降低了33.2%[22]。上述證據表明，SGLT2抑制劑對IgAN患者尿蛋白的降低是明確、有效的，具體可能是通過降低腎小球內壓力來實現的[23]。

3 對炎癥、腎間質纖維化的影響

腎間質纖維化不僅是IgAN向ESRD進展中的病理表現之一，更是預示患者預后不良的獨立危險因素之一，在疾病的進展過程中起關鍵性作用[24]。研究表明，有眾多的促纖維化因子，其中轉化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)具有強烈的促纖維化作用，可促進彌漫性系膜細胞增殖和系膜外基質中蛋白質的合成與沉積，起到刺激腎小球硬化和腎間質纖維化的作用[25]。因炎癥與腎間質纖維化均參與了IgAN的發展，所以早期進行有效的干預可不同程度阻止或延緩IgAN的進展。在糖尿病腎病中，晚期糖基化終產物AGE以及受體RAGE與糖尿病相關細胞損害密切相關[26]。有動物實驗證實，SGLT2抑制劑(恩格列凈)可通過AGE-RAGE抑制糖尿病大鼠腎臟的氧化、炎癥和纖維化反應[27]。此外，在近端腎小管細胞中，SGLT2抑制劑可抑制活性氧增加，產生額外抗炎與抗纖維化作用，進而起到腎保護的作用[28-29]。有研究證實，SGLT2抑制劑還可抑制炎癥因子的表達，減少炎癥因子的產生，減輕腎臟炎癥[30]。但以上機制均基于糖尿病腎病或慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)，因此有必要以IgAN為主，探究其在IgAN中的作用機制，為治療提供理論依據。

4 對血尿酸、體重的影響

IgAN患者中合并高尿酸血癥者高達29.6%，高尿酸血癥與超重肥胖、高甘油三酯血癥等均是IgAN的獨立危險因素，故及時降低血尿酸、甘油三脂，積極控制肥胖，不僅能使心血管受益，還可不同程度延緩IgAN的進展[31-32]。有研究對我國西南地區481例IgAN患者進行回顧性分析發現，IgAN患者中肥胖[體重指數(body mass index，BMI)≥28.0 kg/m2]者發生腎間質纖維化是體重正常者(18.5 kg/m2

5 其他

DAPA-CKD是一項國際性、多中心、隨機、雙盲試驗，共納入患者4 245例，證實達格列凈對糖尿病和非糖尿病CKD患者均具有顯著療效，且具有良好的安全性，迄今為止，達格列凈是唯一被證實能夠降低CKD患者全因死亡風險的藥物[38-39]。在不同病因導致的CKD亞組分析中，達格列凈可顯著減少IgAN患者(n=270)腎臟和心血管不良事件，減緩GFR的下降幅度并降低尿蛋白；對于局灶節段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)患者，達格列凈對GFR、尿蛋白有同樣的效果[38]。試驗表明SGLT2抑制劑可能是IgAN標準治療基礎上有效、安全的補充[23]。值得關注的是2021年我國IgAN臨床實踐指南(征求意見稿)指出在IgAN患者中應用SGLT2抑制可降低腎臟疾病進展的風險、降低GFR下降的速率、降低尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。2021年英國腎臟病協會臨床實踐指南[40]推薦使用單種腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑與SGLT2抑制劑聯合使用(1A級推薦)。以上均為SGLT2抑制劑應用于IgAN提供了理論依據。

6 小結

綜上，SGLT2抑制劑可能通過減少尿蛋白、有效改善腎臟血流動力學、降低血壓，抑制腎臟炎癥和纖維化反應，降低血尿酸與體重，達到預防和延緩IgAN進展的作用。雖然SGLT2抑制劑對IgAN患者腎臟保護的直接證據還未被完全揭示，亟待進一步研究，但其對腎臟保護的積極作用值得肯定。我們期待有單獨基于我國IgAN患者的大樣本隨機對照試驗以評估SGLT2抑制劑的安全性和有效性，使廣大IgAN患者獲益。