抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并間質性肺病的研究進展

吳錦秀, 苗健龍

(1. 濟寧醫學院 臨床醫學院，山東 濟寧 272000；2.濟寧市第一人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，山東 濟寧 272000)

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一種全身性自身免疫性疾病，其特征為皮疹、近端肌無力和肌外表現，如間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)、發熱和關節痛[1]。臨床無肌病皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)是DM的一個獨特亞型，CADM患者的特征是具有DM患者的典型皮膚表現，如Gottron丘疹和披肩頸癥等，但很少或沒有肌炎的表現，如肌無力或肌酶異常[2-3]。據報道5%～65%的DM患者肺部并發癥表現為ILD，是DM患者的不良預后因素[4]。DM-ILD按病程分為快速進展性肺間質病變(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)和緩慢進行性肺間質病變(slowly progressive interstitial lung disease，SPILD)?？购谏亓龇只嚓P基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體是CADM和DM患者中一種特異性較高的抗體，據報道該抗體與RPILD的發生密切相關，可致患者在疾病早期死亡[5-6]。本文將對MDA5+DM-ILD的病因和發病機制、臨床特征、預后因素和治療進行系統綜述。

1 MDA5+DM病因及發病機制

目前MDA5+DM的病因和發病機制尚不清楚，可能由以下因素導致。

1.1環境因素 抗MDA5抗體屬維甲酸誘導基因 1 (RIG-1)受體(RLRS)家族，是識別胞漿內病毒雙鏈RNA的感應蛋白，當感染小核糖核酸病毒，如柯薩奇病毒時，MDA5表達上調，誘導Ⅰ型干擾素的表達和促炎細胞因子的產生，最終導致抗病毒促炎癥反應[7-9]。此外，一個較大的隊列研究顯示[8]，抗MDA5抗體陽性相關ILD主要發生在10月至次年3月居住在淡水附近的個體中，這一發現表明，環境因素可能在誘發抗MDA5抗體陽性相關ILD中發揮作用。

1.2固有免疫 除上文所述Ⅰ型干擾素通路異?；罨酝猓琈DA5+DM發病機制也可能與病毒感染引起的自身免疫反應和細胞因子風暴有關[7-8]。研究顯示，MDA5+DM患者中巨噬細胞表達的CD163可溶性蛋白[10]及活化的中性粒細胞胞外誘捕網 ( neutrophil extracellular traps，NETs)[11]表達水平升高，表明巨噬細胞和中性粒細胞在MDA5+DM發病機制中起重要作用。此外，抗MDA5抗體陽性ILD患者鐵蛋白可顯著升高，并產生大量白細胞介素(IL)-15、IL-18等與預后不良相關的多種細胞因子[5, 12]，表明細胞因子風暴在MDA5+DM發病機制中發揮著重要作用。近期也有研究表明內皮功能障礙可能涉及MDA5+DM的發病機制[13]。

1.3適應性免疫 與抗MDA5抗體陰性患者相比，抗MDA5抗體陽性患者血淋巴細胞及CD4+T細胞明顯減低，RPILD組比SPILD組CD4+T細胞數值低，提示T細胞功能異常在疾病發展中可能具有一定作用[14]。近年來，越來越多的證據表明，B淋巴細胞可能在MDA5+DM-ILD的發病機制中起關鍵作用。首先，分泌抗體的漿細胞來自B淋巴細胞，而多項研究已經證明，抗MDA5抗體滴度與 DM患者的疾病活動和ILD密切相關[15-16]。其次，一項研究指出，與抗MDA5抗體陰性患者相比，抗MDA5抗體陽性患者B細胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)水平較高，且BAFF水平與抗MDA5自身抗體的滴度呈正相關[17]。

2 MDA5+ DM-ILD的臨床特征

MDA5+DM-ILD在不同種族人群中均有報道，但在日本人和中國人中更為常見?？筂DA5抗體陽性患者最常見的臨床表現為皮疹，包括Gottron征、向陽征、V字征和披肩征等。鞠偉威等[18]研究顯示，抗MDA5抗體陽性患者的皮疹發生率顯著高于抗MDA5抗體陰性患者。一項meta分析發現，與抗MDA5抗體陰性DM患者相比，Gottron征、縱隔氣腫、V字征、皮膚潰瘍、技工手、脂膜炎、脫發、關節炎或關節疼痛這些臨床癥狀在MDA5+DM患者中發生率比較高，而肌無力在MDA5+DM患者中相對少見[19]。

3 MDA5+ DM-ILD的胸部高分辨率CT(HRCT)

胸部HRCT是發現和診斷ILD最敏感的方法。一些小型研究描述了MDA5+DM-ILD的影像特征。Hozumi等[6]研究發現，抗MDA5抗體陽性的患者最常見的是“不能分類型”影像學表現，表明其影像學表現多樣，缺乏特異性。而近來一項納入了27例MDA5+DM患者的研究得出[20]，MDA5+DM患者影像學表現以局限型分布為主，極少表現為雙肺彌漫性分布。且以磨玻璃影、胸膜下弧線及小葉間隔增厚為主要間質性改變，并沒有發生蜂窩征。Tanizawa等[21]研究報告了抗MDA5抗體陽性患者的HRCT表現為下肺實變/磨玻璃影和隨機分布磨玻璃影，無小葉內網格影。目前對于MDA5+DM-ILD的影像特征缺乏大規模的研究，也需要進一步探究HRCT表現對其預后的影響。

4 MDA5+ DM-ILD的預后影響因素

MDA5+DM-ILD患者由于常易發生RPILD，其預后通常較差，且大多數死亡發生在疾病的半年之內[5]。因此需要進一步研究影響MDA5+DM-ILD患者預后的因素，識別預后不良的患者，以便于更精確的管理。

4.1抗MDA5抗體滴度 近幾年的研究表明，血清抗MDA5抗體滴度與DM患者的疾病活動性及預后緊密相關。Sato等[15]對10例MDA5+DM-RPILD的患者進行回顧性研究，發現經過治療后，幸存組(n=4)中抗MDA5抗體的平均滴度明顯降低，同時呼吸癥狀完全改善。相反，死亡組(n=6)的抗MDA5抗體的平均滴度在整個病程中保持在較高水平，表明抗MDA5抗體滴度有助于評估RPILD患者的治療反應。Matsushita等[16]研究納入了12例抗MDA5抗體陽性合并RPILD患者，在接受了聯合免疫治療后，所有患者的病情均有所好轉，抗體滴度較前顯著降低，其中6名患者抗體轉陰。還發現抗體持續陽性者比抗體轉陰者更易復發，復發后抗MDA5抗體滴度再次升高。提示抗MDA5抗體滴度與疾病活動度及復發緊密相關。

4.2鐵蛋白 一項納入27例MDA5+DM/CADM患者的研究發現[5]，與非RPILD患者相比，RPILD患者的鐵蛋白水平顯著升高。且對20例出現RPILD的MDA5+DM患者進行分析，死亡者的鐵蛋白顯著高于幸存者。提示鐵蛋白與ILD的嚴重程度以及預后均相關。Kurasawa等[22]研究表明，治療前鐵蛋白水平>1000 ng/ml是MDA5+DM患者預后不良的危險因素。而Zuo等[23]報道，血清鐵蛋白水平≥2200 ng/ml可預測患有RPILD的MDA5+DM患者半年內的死亡率，其敏感度為41.7%，特異度為93.2%。

4.3細胞因子 Shimizu等[12]研究發現，在MDA5+DM/PM患者中，RPILD組的IL-15水平顯著高于非RPILD組，且對RPILD患者進行分析，發現在治療期間發生病情惡化時，其IL-15也隨之顯著升高，說明IL-15是反映ILD嚴重程度和預測RPILD發展的重要細胞因子。Gono等[5]將20例出現RPILD的MDA5+DM患者按照是否存活分為死亡組與存活組，存活組治療有效后IL-18明顯下降，而在死亡組中沒有降低。因此，研究表明IL-18濃度有助于評估MAD5+DM患者的治療反應及預后。

4.4甲殼質酶蛋白40(YKL-40) Jiang等[24]研究顯示在MDA5+DM患者中，患有RPILD與未患RPILD的患者相比，血清YKL-40水平顯著升高。經過治療后，隨著ILD的加重或改善，患者血清YKL-40水平也隨之升高或降低。還發現與低YKL-40水平(≤80 ng/ml)的MDA5+ DM患者相比，高YKL-40水平(>80 ng/ml)患者的6個月生存率明顯更低。表明YKL-40可用于指示RPILD的發生風險，并與MDA5+DM患者的ILD嚴重程度和不良預后相關。然而目前關于這一可能的預后因素研究較少，仍有待于進一步研究。

5 MDA5+ DM-ILD的治療

目前，對于MDA5+DM-ILD的治療尚無定論，治療多以經驗性治療和小規模臨床試驗為主。

5.1聯合免疫抑制治療 目前，早期聯合使用糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑(環孢素或他克莫司)加或不加環磷酰胺的二聯或三聯免疫抑制治療是對于MDA5+DM-ILD患者首選的初始治療方案。在一項多中心前瞻性研究中[25]，接受三聯療法進行治療的29名MDA5+DM-ILD患者，與接受大劑量糖皮質激素并逐步添加其他免疫抑制劑的患者相比，其6個月生存率顯著升高(89% vs 33%，P<0.01)。一項來自于日本的回顧性觀察研究顯示[26]，11名MDA5+CADM-RPILD患者在早期接受三聯療法治療，其肺活量得到顯著改善。盡管本研究沒有對照組，但與抗氨酰tRNA合成酶(ARS)抗體陽性和抗轉錄中介因子1γ(TIF1γ)抗體陽性患者相比，死亡率和復發率差異無統計學意義。但這種方法有一個潛在缺點，由于患者嚴重的免疫抑制，會頻繁地感染巨細胞病毒。因此，我們需要更加重視適度的免疫抑制治療。

5.2托法替尼 托法替尼是一種Janus激酶抑制劑，可阻斷I型干擾素通路的異常激活和多種促炎癥細胞因子的釋放，從而延緩疾病進展。Chen等[27]研究對早期[患有ILD不到3個月，且用力肺活量(forced vital capacity, FVC)%≥50%]MDA5+DM-ILD 患者進行前瞻性研究，共納入18例符合標準的患者，給予他們糖皮質激素聯合托法替尼5 mg，2次/d治療，同時對比過去3年間符合相同標準并接受常規治療的32例患者，發現聯用托法替尼可以明顯改善MDA5+DM-ILD 的預后(生存率100% vs 78%，P=0.04)。Zhang等[28]研究報告6例難治性MDA5+DM-RPILD患者，在接受托法替尼治療后5名患者的呼吸道癥狀和影像學表現均有顯著改善，1例患者因放棄治療自動出院。此研究表明，托法替尼可能是對強化免疫抑制方案無效的RPILD患者的一種補救療法。然而目前病例數量太少，無法對托法替尼治療的療效作出結論，需要對更多病例進行進一步的多中心研究。

5.3利妥昔單抗(rituximab，RTX) RTX是一種嵌合單克隆抗體，可與B淋巴細胞表面表達的CD20抗原結合，導致B細胞耗竭。So等[29]報道了4例難治性MDA5+CADM-RPILD患者，在經過RTX治療后，所有患者的呼吸系統癥狀、肺功能均有明顯改善，至隨訪結束，所有患者也未發生死亡，提示RTX可能是抗MDA5抗體陽性CADM伴RPILD患者的有效治療方法。另一項研究納入了11例MDA5+DM-ILD患者，在接受RTX治療后，有8名患者成功存活且皮疹有所改善。而且，此研究發現輸注較低劑量的RTX(每周100 mg，持續4周)，其有效性不低于常規劑量的RTX(在第0天和第14天靜脈注射RTX 375 mg/m2)，并且似乎對皮疹和ILD有更好的反應，感染發生率更低[30]。然而上述研究患者數量有限，需要進一步的前瞻性對照臨床研究來評估RTX在MDA5+DM-ILD患者中的療效和最佳治療方案。

5.4血漿置換 最近的研究表明，許多類型的炎性細胞因子和趨化因子，如IL-15、IL-18等在MDA5+DM/CADM-ILD患者的血清中升高[5, 12]。此外，抗MDA5滴度與疾病活動有關[16]。在這種情況下，我們選擇血漿置換作為額外的支持性治療，目的是去除升高的細胞因子、趨化因子以及抗MDA5抗體，以達到治療作用。一項基于病例報告和病例系列研究得出的關于抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關RPILD的治療建議，推薦血漿置換治療可以作為難治性MDA5+DM-RPILD患者的治療選擇[31]。一些小型病例研究報道，MDA5+DM-RPILD患者對于常規治療無效后補救性接受血漿置換治療，治療后抗MDA5抗體滴度顯著降低，所有患者均成功存活[32-33]。然而，目前尚沒有足夠的數據可以評價血漿置換的療效和安全性，需要更多的臨床試驗加以驗證。

5.5肺移植 在一病例系列中，報道了3例難治性MDA5+DM-RPILD患者，其出現進行性低氧血癥，需要接受氣管插管治療，后進行肺移植手術，成功的挽救了他們的生命[34]。還有其他作者報道的肺移植經驗，共有3名患者，在肺移植后全部存活[35-37]。因此，肺移植可考慮作為難治性抗MDA5抗體陽性RPILD患者的治療方法。

6 結語

目前關于MDA5+DM的病因和發病機制尚未明確，考慮可能與環境因素及免疫反應相關。近年來多項研究試圖更全面地描述MDA5+DM的臨床特征及影像學特點。此外，因為ILD是MDA5+DM死亡的主要原因，所以需要仔細評估ILD的嚴重程度和掌握可能影響預后的生物標志物，并對患者密切隨訪。MDA5+DM-ILD患者總體死亡率仍然很高，治療上還沒有大樣本前瞻性隨機對照研究作為指導，迫切需要更有效和更高水平且經證實的治療方案。