血尿酸與高密度脂蛋白膽固醇比值在糖脂代謝相關疾病中的研究進展

張雪晴，陳樹春

(1. 華北理工大學 研究生學院，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫院 內分泌科，河北 石家莊 050000)

隨著社會進步，生活水平的提高，飲食結構的改變，與糖脂代謝有關的疾病發病率逐年升高，糖脂代謝相關疾病包括一系列由營養過剩、血糖異常、血脂異常、胰島素抵抗、肝臟脂肪變性引起的各種代謝性疾病和心腦血管疾病[1]。據研究表明，糖脂代謝相關疾病的發生與炎癥反應有關[2]。血尿酸/高密度脂蛋白膽固醇比值(serum uric acid to high-density lipoprotein cholesterol ratio, UHR)是近年來研究提出的一種新型炎癥和代謝指標[3]，本文就UHR與糖脂代謝相關疾病之間的關系作系統綜述。

1 血尿酸

血尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤核苷酸在體內的代謝終產物，主要由肝臟和腸道產生，約70%經腎臟排出，其余經消化道排出體外。SUA水平的增加通常是由于尿酸產量增加或排泄減少引起[4]，高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)，2019年中華醫學會內分泌學分會發布的《中國高尿酸血癥與痛風診療指南》[5]中，將高尿酸血癥定義為非同日2次SUA的水平超過420 μmol/L(無論男女)，高尿酸血癥在不同種族患病率為2.6%～36%，Meta分析顯示，中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，已成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病。在抗氧化和促氧化方面，SUA具有雙重生理作用。首先，SUA具有清除自由基的能力，是人體內一種重要的抗氧化劑，且在正常水平可以減輕體內的氧化應激反應；但在SUA的生成過程中會產生活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，參與體內的氧化應激過程[6]。研究發現，SUA是高血壓、肥胖、MS、糖尿病及并發癥、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等疾病的危險因素[7-11]。

2 高密度脂蛋白膽固醇

高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)是直徑最小(7～12 mm)，但密度最大(1.063～1.25 g/ml)的一組血漿脂蛋白，在正常血漿中，大多數高密度脂蛋白顆粒呈球形，由疏水核心組成，周圍環繞著磷脂、未酰基化的膽固醇和載脂蛋白，血漿中HDL-C主要含有兩種載脂蛋白：載脂蛋白A-Ⅰ和載脂蛋白A-Ⅱ。HDL-C可將膽固醇從肝外組織轉運到肝臟進行代謝，由膽汁排除體外，研究已證明，HDL-C除了有抗動脈粥樣硬化的作用，還有抗氧化、抗炎、抗血栓等作用[12]。

3 UHR與2型糖尿病

3.1UHR與男性T2DM患者血糖控制水平 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種重要的代謝疾病，將血糖控制在正常水平是T2DM患者降低與延緩糖尿病并發癥發生的重要措施[13]，現在普遍將糖化血紅蛋白視為血糖控制水平的最佳標志物[14]，但糖化血紅蛋白不能反映糖尿病患者每日血糖水平的變化[15]，Aktas等[13]研究發現，按糖化血紅蛋白劃分的血糖控制欠佳的男性T2DM組的UHR比血糖控制良好的男性T2DM組和男性健康對照組的UHR高，且差異有統計學意義(P<0.01)，血糖控制良好組與對照組的UHR水平差異無統計學意義(P=0.08)，ROC曲線提示UHR在預測男性T2DM患者血糖控制欠佳的截斷值為11.7%(敏感度78%，特異度60%)。

3.2UHR與T2DM微血管并發癥 糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease, DKD)是T2DM的一種微血管并發癥，是終末期腎病的主要原因，目前普遍認為炎癥是影響DKD發生發展的重要因素，研究發現[16]早期DKD組的UHR水平較單純T2DM組高，且UHR是早期DKD的危險因素(P<0.01)。另一重要的微血管并發癥糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)，嚴重影響視力，是患者失明的主要原因，其發生機制涉及炎癥、氧化應激、內皮功能障礙和RAAS激活等[17]，最新研究發現，DR組的UHR水平較單純T2DM組高，亞組分析提示，增殖期視網膜病變亞組(PDR)的UHR水平較非增殖期視網膜病變亞組(NPDR)高，Logistic回歸分析顯示UHR是DR發生的危險因素(P<0.01)，UHR預測DR的截斷值為248.90(敏感度為62.7%，特異度為67.6%)，UHR水平升高可能是評估DR發生的有用指標。

3.3UHR與T2DM患者骨代謝 骨質疏松(osteoporosis，OP)是一種慢性骨骼疾病，多發于老年人和絕經后女性。糖尿病患者因高糖毒性、胰島素的相對或絕對缺乏、機體糖脂代謝出現異常、氧化應激產物、釋放炎癥因子等因素增加了患OP的風險[18-20]。SUA是一種抗氧化劑抑制氧化應激反應，減少破骨細胞的產生，從而降低骨轉換率[10]。HDL-C可能通過激活炎癥反應來影響骨代謝，高水平的HDL-C是骨質流失的危險因素[21-22]。UHR作為代謝的一種新型預測指標，可以預測OP[23]。研究發現，高UHR水平組的腰椎、股骨頭、股骨頸的骨密度顯著高于中低水平組，血清Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(type I collagen cross-linked C-terminal peptide，β-CTX)顯著低于低水平組，在校正混雜因素后，得出了UHR是T2DM患者發生OP的保護因素的結論(P=0.018)。

4 UHR與MS

MS作為一種以肥胖、高血糖、高血壓和血脂異常的心血管疾病危險因素組合，已成為全球范圍內主要的公共衛生問題之一。Chen等[24]研究已證實SUA是成年人，尤其是成年男性發生MS的獨立危險因素。Kocak等[25]研究將T2DM患者分為T2DM合并MS組、T2DM不合并MS組，T2DM合并MS組的SUA、UHR顯著高于對照組(P<0.01)，HDL-C顯著低于對照組(P<0.01)，Pearson相關分析顯示，UHR與腰圍、空腹血糖、甘油三酯、糖化血紅蛋白呈正相關(P均<0.01)，與體重指數、收縮壓、舒張壓無關。UHR預測T2DM患者合并MS的截斷值為10.6%(敏感度為83%，特異度為71%)。Yazdi等[26]對體檢人群的橫斷面研究中得出，MS組的UHR顯著高于非MS組，UHR是發生MS的獨立危險因素，UHR預測MS發生的截斷值為9.50%(敏感度為86%，特異度為55%)。由此得出，無論是在糖尿病患者中還是非糖尿病患者中，UHR的增高與MS的發生均相關。

5 UHR與NAFLD

NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝性多系統疾病[27]。肥胖引起的代謝紊亂、慢性炎癥常被認為是NAFLD的發病原因[28]。目前肝活組織檢查是診斷NAFLD的金標準，但由于其有創性等問題，存在明顯的局限性，UHR作為一種新型炎癥及代謝指標，Zhang等[29]研究表明在體質量指數(BMI)小于24的中國成年人中患NAFLD組的UHR顯著高于對照組，且UHR越高，患NAFLD的風險越高，校正混雜因素后，Logistic回歸分析顯示UHR與NAFLD發生顯著相關(P<0.01)，該研究進一步排除了高尿酸血癥(SUA≥7 mg/dl)和低高密度脂蛋白血癥(HDL-C≤40 mg/dl)后，NAFLD組的UHR仍顯著高于對照組，多因素Logistic回歸顯示UHR仍是NAFLD發生的獨立危險因素。Kosekli等[3]研究未排除BMI大于24的受試者，也得出了UHR是NAFLD發生的獨立危險因素的結論。

6 UHR與缺血性心肌病

血糖異常、血脂異常、肥胖等代謝因素是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素[30]，缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種類型。一項大型韓國隊列研究[31]顯示，在非糖尿病人群中，高UHR與IHD的發生有關，且在亞組分析中，女性UHR越高，患缺血性心肌病的風險越大。這可能與UA參與氧化應激反應，釋放炎性細胞因子，損傷血管有關，還與HDL-C含有抗氧化和抗炎作用，可以抑制低密度脂蛋白膽固醇的氧化作用有關。

7 UHR與其他疾病

自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease, ITD)是一組常見的內分泌系統疾病，臨床主要包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)和Graves病(Graves disease, GD)[32]。HT是一種淋巴細胞和成纖維細胞浸潤性疾病[33]，研究表明[34]，血漿中脂質和脂蛋白水平對甲狀腺激素濃度很敏感，故推測UHR可能與HT的發生有關。Kurtkulagi等[35]研究表明HT組的UHR(11±4 %)顯著高于對照組UHR(8±2 %)，相關分析提示UHR與促甲狀腺激素、C反應蛋白、血沉呈顯著正相關，與FT4水平呈負相關，ROC曲線提示UHR>8.3%時診斷HT的敏感度為74%，特異度為52% (AUC面積0.74，P<0.01)。全球范圍內，成年人中原發性高血壓的患病率達到了40%，血壓控制欠佳會引起一系列并發癥如：心腦卒中、慢性腎臟病等，將血壓控制在正常平穩的水平是預防并發癥的主要手段，但血壓控制水平缺乏一種像糖化血紅蛋白可以反映糖尿病患者血糖控制水平的參數，Gulali等[36]研究表明，血壓控制不良組的UHR顯著高于血壓控制良好組和對照組，且UHR與收縮壓、舒張壓呈顯著正相關，Logistic回歸分析顯示，UHR升高不僅是患高血壓的獨立危險因素，也是高血壓控制不良的獨立危險因素，ROC曲線提示UHR>11%時，預測血壓控制不良的敏感度為70%，特異度為60%(AUC面積0.73，P<0.01)。

綜上所述，UHR作為一項新型炎癥和代謝指標，與T2DM血糖控制水平及并發癥的發生、MS、NAFLD、IHD等糖脂代謝相關疾病的風險均有相關性，且與HT、高血壓的控制情況有不同程度聯系，但具體機制尚不明確。UHR作為一項簡便、易得的指標，可以為相關疾病提供預警或診斷價值，值得在臨床中應用，且在其他疾病中的價值仍值得探索。