1例SCN2A基因突變早發癲癇性腦病的診斷及治療

孫明霞，華穎，王艷萍，周堅

1 南京醫科大學附屬無錫兒童醫院神經科，江蘇無錫214000；2 南京醫科大學附屬無錫兒童醫院兒科實驗室

早發癲癇性腦?。‥arly-onset Epileptic Encephalopathy，EOEE）是指新生兒期或嬰兒早期（6 個月以內）出現的頻繁癲癇發作，具有多種發作類型和藥物難治性特點，發作間期腦電圖持續癇樣放電，導致患兒出現腦功能發育障礙，可伴孤獨癥譜系障礙（ASDs）等神經系統后遺癥［1］。SCN2A 基因位于常染色體2q24. 3上，包含26個外顯子，編碼Nav1. 2型鈉離子通道蛋白，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。SCN2A 基因在中樞神經系統內表達非常豐富，該基因突變不僅可以導致癲癇發作，還可導致發育落后、孤獨癥、精神分裂癥以及周期性共濟失調等［2-5］。國外研究發現，SCN2A 基因突變導致的癲癇表型譜較廣，不但可表現為良性預后的癲癇，還可表現為癲癇性腦病。本研究回顧性分析了1例SCN2A基因突變EOEE 患兒的臨床資料，探討伴SCN2A 基因突變EOEE的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患兒女，1 個月4 天，2021 年1 月29 日因“1 天內無熱抽搐4 次”于無錫市兒童醫院住院治療?；純篏1P1，足月剖宮產，出生體質量3 700 g，否認產傷、窒息史，家族史無特殊，母孕期體健?；純荷? d時無明顯誘因下出現抽搐，至我院新生兒科就診，診斷為新生兒驚厥，予口服苯巴比妥片治療?；純耗壳翱韶Q頭，雙眼可追物，對聲音刺激有反應。入院前患兒出現無明顯誘因抽搐，抽搐時表現為雙眼凝視，面色漲紅，右側肢體強直、抖動，右手握拳，左側上肢、下肢有自主活動，呼之不應，持續約數十秒鐘，可自行緩解，緩解后患兒哭聲暢，活動自如，后患兒仍有類似抽搐發作3 次，表現同前，最長時間持續約1 min。患兒入院查體顯示，體溫36. 7 ℃，脈搏150次/分，呼吸40 次/分，體質量4. 4 kg，經皮氧飽和度99%。患兒神清，精神可，全身皮膚黏膜完整，未見牛奶咖啡斑，咽不紅，呼吸平，雙肺呼吸音清，心律齊，心音有力，心前區未及雜音，腹軟，四肢末梢暖，病理征陰性。

入院后給予苯巴比妥治療3 d，完善輔助檢查結果顯示：血氨60. 3 μmol/L，乳酸9. 3 mmol/L，頭顱、胸部CT檢查結果未見明顯異常，視頻腦電圖提示多灶性尖波發放。結合患兒病史、查體及輔助檢查結果，考慮患兒為癲癇，2月2日開始使用左乙拉西坦口服液控制癲癇發作。為明確患兒病因，2月3日經患兒家屬知情同意及無錫市兒童醫院醫學倫理委員會審核批準，委托上海恩元生物科技有限公司對患兒及其父母的癲癇基因Panel、線粒體基因組、癲癇相關拷貝數變異進行高通量測序。患兒住院期間未再出現抽搐發作，于2月5日好轉出院。出院當天在家中再次出現無熱抽搐9次，表現同前，呈叢集性發作，當日再次入院治療，給予苯巴比妥靜推、左乙拉西坦口服液控制癲癇發作后，2月9日患兒好轉出院。

3 月3 日，患兒及其父母的基因檢測結果顯示，患兒SCN2A 基因出現疑似致病變異c. 468G＞C（p. Lys156Asn），為錯義變異；患兒父母該位點均未發現異常，患兒SCN2A基因突變為新生突變。

3 月4 日，患兒再次出現頻繁抽搐發作，當天入院，加用奧卡西平口服液治療，并予咪達唑侖微泵維持治療，患兒仍有反復抽搐發作。3月11日，加用托吡酯口服治療，并外請南京兒童醫院的主任會診，會診考慮“癲癇、發育性癲癇性腦病”。結合患兒起病年齡、發作形式及生長發育情況，明確診斷為EOEE，在原治療方案基礎上建議加用生酮飲食（KD）治療，但家長拒絕生酮飲食治療。

3 月11 日晚上，患兒再次出現反復抽搐，轉入PICU，病程中出現中樞性呼吸衰竭，予呼吸機輔助呼吸。3 月14 日患兒仍有頻繁抽搐發作，加用丙泊酚治療，同時加用丙戊酸鈉注射液微泵維持治療預防抽搐發作?；純憾喾N抗癲癇藥物及麻醉劑療效欠佳，頻繁抽搐。完善血尿代謝篩查未提示脂肪代謝障礙，經家屬同意后，3 月16 日予KD 治療，后撤停丙泊酚，且逐步減停左乙拉西坦，患兒無明顯抽搐發作，病情好轉后于4 月2 日轉入神經科普通病房治療，于4 月11 日好轉出院。出院后繼續隨訪，目前患兒癲癇發作已完全控制，但智力及運動發育稍有落后，目前可扶坐，會發“爸爸、媽媽”等復音。

2 討論

調查數據顯示，世界范圍內的癲癇患病率為0. 4%～0. 7%，癲癇在兒童中的發病率高于成人，而新生兒期—嬰兒期是兒童癲癇的高發年齡［6］。癲癇的病因一般分為結構性、遺傳性、免疫性、代謝性、感染性和原因不明性因素等，目前認為半數以上病因為遺傳性病因［7-8］，所以遺傳性因素成為近年來研究的熱點。國外研究發現，編碼鈉離子通道的SCN2A基因與新生兒期—嬰兒期多種癲癇相關，SCN2A 基因突變導致的癲癇表型譜較廣，不但可表現為良性預后的癲癇，還可表現為嬰兒痙攣癥、大田原綜合征、Dravet 綜合征、早期肌陣攣腦病、EIMFS 等［9-10］。SCN2A 基因突變相關癲癇性腦病多在新生兒期或嬰兒早期起病，一半以上在新生兒期起?。?，11-14］。SCN2A 基因變異可分為新生突變和遺傳性突變，據文獻報道，新生突變多見于散發癲癇性腦病患者中，多預后不良［2］，而遺傳性突變多見于良性家族性新生兒—嬰兒癲癇、良性家族性嬰兒癲癇、良性家族性新生兒癲癇等預后良好的癲癇綜合征［15］。SCN2A基因突變可改變鈉離子通道結構、功能及門控特性，還可增強持續性鈉離子電流及加速復蘇失活相關鈉離子通道，改變電壓依賴型鈉離子通道穩態激活等，從而導致疾病發生。SCN2A 基因錯義變異中良性變異比例低，而且錯義變異是疾病的常見致病機制。本例受檢者攜帶的變異c. 468G＞C（p. Lys156 Asn）是位于SCN2A 基因編碼區的錯義突變，在gnomAD 等人群公共數據庫中未收錄，查閱既往文獻報告無攜帶此變異的患者，也未被疾病變異數據庫ClinVar、HGMD 收錄。多個軟件預測該變異對基因和基因產物影響傾向于有害。經驗證，受檢者父母均不攜帶該變異，為新發變異；因為是新發變異位點，尚不明確會導致鈉離子通道功能增強還是抑制，所以能否應用鈉離子通道阻滯劑，需要進一步行功能驗證。

近年來有關SCN2A基因突變的文獻報道［2］逐漸增多，已報道多種SCN2A 基因突變類型，包括錯義突變、框內堿基缺失或插入突變、無義突變、移碼突變、剪切位點突變，其中錯義突變最常見。曾琦等［14］研究發現，21例患兒攜帶的SCN2A 基因突變均不相同，分布在整個基因上，無熱點突變，其中約80% 為錯義突變，其他少見的突變類型有框內堿基缺失或插入突變、無義突變和移碼突變。各種臨床表型中良性家族性新生兒驚厥（BFNC）、良性家族性嬰兒癲癇（BFIE）對抗癲癇藥物敏感，呈自限性，大多預后良好，而EIMFS、West 綜合征則預后不良。本研究中患兒為新生兒期起病，予苯巴比妥、奧卡西平、左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸鈉等藥物治療后，癲癇發作均不能控制。一項來自加利福尼亞大學神經內科及兒科的研究［16］收集了6 099例新生兒癲癇患者，研究結果顯示左乙拉西坦是三線用藥（19%），苯妥英鈉是二線用藥（＞40%），而一線用藥是苯巴比妥（＞70%）。本例患兒中，剛開始應用苯巴比妥后，基本可以控制癲癇，但患兒后期出現難治性癲癇及癲癇持續狀態，即使加用了苯巴比妥，仍不能控制，而早期的KD 則控制住了患兒的抽搐發作，且改善了患兒的精神、運動發育情況，如臨床中遇到上述表型及此種SCN2A 基因突變位點的小嬰兒，可考慮早期予以KD治療。

KD 是一種脂肪高比例、碳水化合物低比例、蛋白質和其他營養素合適的飲食結構，它通過產生大量酮體代替葡萄糖為機體供能，從而達到輔助治療的目的，其臨床應用廣泛，常用于難治性癲癇及癲癇性腦病的治療。酮體是脂肪酸在肝臟進行正常分解所生成的特殊中間產物，具有保護腦神經、抑制異常放電從而達到抗驚厥的作用。KD 自20 世紀被正式引入以來，其治療癲癇的有效性不斷得到驗證，成為藥物難治性癲癇常用的輔助治療方法。

綜上所述，EOEE 是一類較少見的常染色體顯性遺傳病，可由SCN2A 基因突變所致，結合患者臨床表現及SCN2A基因發生變異可診斷。本例患兒自生后2 月余起開始KD，KD 時間非常早，且預后特別好，為臨床開展KD 提供資料，且本次發現的基因突變位點為首次報道，擴充了EOEE致病基因突變數據庫，但目前仍缺乏多中心、大樣本、長程隨訪的臨床對照研究來評估KD治療的安全性及確切療效。