事件相關電位成分失匹配負波和P300在抑郁癥診斷及療效評估中的應用研究進展

文汧卉，何文知，梁麗君，王瑤，吳俊林，黃國平，

1 川北醫學院精神衛生學院，四川南充637000；2 四川省精神衛生中心·綿陽市第三人民醫院

抑郁癥導致的心理殘疾對患者的日常工作、人際交往、家庭適應等多方面產生不良影響，導致社會失業率、自殺率上升，給社會帶來沉重負擔。一項大型流行病學研究［1］發現，我國成人抑郁癥的終生患病率約為6. 9%。然而，目前抑郁癥的評估主要依賴患者的臨床癥狀，為提升對這種高發精神疾病的臨床干預效果，許多研究者開始尋找可測量的生物標志物。生物標志物是體內可以標記系統、組織或功能性改變的可測量的生化指標，在預測疾病的發生、嚴重程度、預后和治療效果等方面具有客觀、可重復的優勢。迄今為止，大部分抑郁癥生物標志物的研究集中在神經影像學方面，而事件相關電位（Eventrelated Potential，ERP）作為一種電生理學指標更加經濟、無創和便捷，非常適合對精神障礙患者進行“個體化”神經認知的評估，從而幫助臨床醫生為患者選擇“個性化”認知干預措施。失匹配負波（Mismatch Negativity，MMN）和P300 是目前研究較多的事件相關電位成分，已應用于抑郁癥的診斷和療效評估中，現綜述如下。

1 MMN在抑郁癥診斷和療效評估中的應用

MMN 是一種負向的潛伏期為150～250 ms 的ERP 成分，通常采用Oddball 范式進行誘發，在高度重復的“標準刺激”中穿插“偏差刺激”，將標準刺激和偏差刺激誘發的ERP 疊加平均相減得到。MMN以大腦右半球為優勢半球，在乳突周圍發生極性偏轉。MMN 能反應受試者早期的差異自動檢測機制激活過程，是大腦對新奇刺激自動分類加工功能的電生理指標。MMN 的另一個重要特征是，它可以在非主動注意的情況下被觀察到，在被動聽力條件、昏迷和睡眠以及缺乏行為辨別能力的患者中也可進行檢測，提示MMN 能反映前注意加工過程，是聽覺皮層“自主能力”的體現。

1. 1 MMN 的神經基礎 SAMS 等［2］于1990 年通過腦磁圖（MEG）研究首次觀察到聽覺皮層顳上平面上存在等效電流偶極子，提出MMN的神經發生源位于初級聽覺皮層。該發生源與誘導MMN 產生的感覺記憶有關，因為它接受感覺刺激的直接輸入并對刺激特征具有獨特敏感性。前額葉皮層被認為是MMN 的另一個神經發生源，對行為刺激和注意力轉移非常敏感。MMN 產生過程中的額葉激活首先在頭皮電流源密度圖中被發現［3］，此后大量功能磁共振和光學成像研究進一步證實了該結論。額葉病變和經顱直流電刺激額葉均能導致MMN 振幅普遍衰減，表明該發生源是MMN 充分產生的解剖基礎［4-5］。有學者采用single-trial-EEG-fMRI技術，發現了MMN產生的兩條完整神經通路，分別是顳葉聽覺中樞到大腦運動皮層和額下回［6］。

1. 2 MMN 在抑郁癥診斷中的應用 MMN 振幅降低被認為與精神障礙患者各領域尤其是社會認知功能相關，活躍的MMN往往暗示更高的工作效率和更好的獨立生活能力［7］。大量研究表明，抑郁癥患者MMN 的振幅下降、潛伏期延長。TSENG 等［8］納入13項臨床研究進行薈萃分析，探究了不同偏差類型（持續時間、頻率）對重度抑郁癥（MDD）患者MMN 的影響，發現MDD 患者的持續時間偏差MMN（durationdeviant MMN，dMMN）振幅顯著下降、潛伏期顯著延長，而頻率偏差MMN（frequency-deviant MMN，fMMN）卻與健康對照組無明顯差異，提示dMMN 可能是區分健康人群和MDD 患者的電生理指標。QIAO 等［9］為研究MDD 患者認知功能的性別差異，通過聽覺Oddball范式采集了30名患者（15名男性、15 名女性）和30 名健康對照的dMMN，發現對照組中男性和女性dMMN 的振幅無顯著差異，而女性MDD患者dMMN平均振幅小于男性患者，提示MDD患者的前注意加工存在性別差異，dMMN 可能是反應女性MDD 患者前注意加工過程的良好指標。BISSONNETTE 等［10］使用5 種不同的聽覺范式誘發MDD 患者的MMN，發現不同的聽覺范式誘發出的MMN 振幅有差異，表明MDD 患者的早期聽覺變化檢測過程發生改變，但僅發生在特定類型的聽覺刺激之后，該研究強調了在臨床人群中檢查MMN時使用各種聽覺范式的重要性。

1. 3 MMN 在抑郁癥鑒別診斷中的應用 大量證據表明，MMN 振幅降低與精神障礙患者的認知下降有關，但尚不清楚MMN減少是否與不同精神障礙跨診斷的特定癥狀、認知和功能缺陷有關。KIM 等［11］比較了MDD 患者、雙相Ⅰ型障礙患者和雙相Ⅱ型障礙患者的MMN，發現雙相障礙患者額葉MMN 振幅整體低于抑郁癥患者，故提出MMN振幅可能是抑郁癥和雙相情感障礙（BD）鑒別的生物標志物。沈夢婷等［12］對20 例首發精神分裂癥患者和19 例抑郁癥患者進行MMN 檢測，發現首發精神分裂癥患者有dMMN 振幅降低，而抑郁癥患者dMMN 振幅正常，故認為dMMN振幅可能是鑒別精神分裂癥和抑郁癥的生物學指標。但DONALDSON 等［13］比較了精神分裂癥、分裂樣情感障礙、BD、MDD 患者和健康人群的MMN 振幅，發現雖然精神障礙患者MMN 振幅在總體上變化趨勢相似，不同的精神障礙間卻并無顯著差異，因此，MMN 是否可作為抑郁癥鑒別診斷的指標還有待進一步證實。

1. 4 MMN 在抑郁癥療效評估中的應用 治療效果的評估一直是抑郁癥臨床研究的核心目標之一，近年已有許多研究探討了MMN 作為生物標志物評估抗抑郁療效的可能性。KUANG 等［14］探討了艾司西酞普蘭聯合九味鎮心顆粒對MDD 患者MMN 的影響，分別在治療前、治療第2 周和第6 周收集了MDD患者的MMN、漢密爾頓抑郁量表和漢密爾頓焦慮量表的相關數據，發現隨著患者臨床癥狀的改善，MMN 的潛伏期逐漸縮短，提示MMN 與抑郁程度具有相關性，能夠反映抗抑郁療效。也有研究得出相反結論，LEE 等［15］收集了52 名MDD 患者的MMN 數據，并按中位數分為高水平組和低水平組，發現在接受抗抑郁治療8 周后，61% 的MDD 患者獲得臨床緩解，77% 的患者對治療產生良好應答，但兩組MDD患者的治療反應沒有顯著差異，故認為MMN不能預測抗抑郁藥物的治療效果。

P300 是由刺激誘發的潛伏期約300 ms 的晚期正向波，由SUTTON 于1965 年首次發現，是用于評估認知功能的最重要的ERP 成分之一。P300 振幅和潛伏期提供了記憶、注意和心理處理速度等認知過程信息。隨著研究的陸續深入，P300 逐漸被拓展成一個含有多種成分的大家族，常見的子成分包括P3a 和P3b。SEER 等［16］發現P3a 與多巴胺能神經系統介導的額部注意力和工作記憶有關，表現出對執行功能障礙的易感性，而P3b 來自顳頂交界和顳葉內側區域，與上下文更新和隨后的記憶存儲有關。

2. 1 P300的神經基礎 P300在頭皮表面可被廣泛記錄，但通常在頂葉處振幅最大，故最早頂葉被認為是其神經起源。但隨著研究工具的逐步改進，眾多學者［17-18］通過顱內微電極、腦磁圖、正電子斷層顯像和LORETA 技術等綜合研究發現，P300 是多皮層起源的ERP 成分，其神經網絡涉及海馬體、內側顳葉、顳頂葉交界區和頂葉等區域。P300 不僅可能受到包括谷氨酸和GABA 在內的興奮性和抑制性神經遞質的影響，還受到膽堿能和單胺能神經元等系統的調節［19］，其中多巴胺系統以其與快感缺乏、精神運動遲緩等癥狀密切相關而受到廣泛關注。

2. 2 P300在抑郁癥診斷中的應用 P300振幅的降低提示個體對目標刺激的處理過程受損，反映了抑郁癥患者廣泛的認知障礙。大量研究［20-22］發現，成人抑郁癥患者存在P300 振幅降低。SANTOPETRO等［23］通過賭徒任務誘發抑郁癥患者的P300 和獎賞正波（RewP），發現抑郁癥患者P300 振幅降低，在快感缺乏更嚴重的患者中尤為明顯，還發現具有高獎賞正波（RewP）的個體如果表現出較低的P300，更有可能處于抑郁狀態，提示將P300 和RewP 結合可提高抑郁癥的診斷正確率。WHITE 等［24］發現在治療過程中依從性較好的患者表現出更高的P300振幅，故認為P300能預測患者的治療依從性，指導醫生的治療方案。P300 還可作為反應患者抑郁程度的生物學指標。SANTOPETRO 等［25］在另一項研究中發現，患者初次就診時的P300振幅可前瞻性地預測成人臨床抑郁癥的嚴重程度。NAN 等［26］同時采用雙峰刺激（同時采用視覺、聽覺刺激）和單一的視覺、聽覺刺激誘發對抑郁癥患者進行研究，發現雙峰刺激誘發的P300 具有更高的敏感性，其P300 的振幅和漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）分數呈負相關，提示雙任務刺激誘發P300可更好地反映患者地抑郁程度。2. 3 P300 在抑郁癥鑒別診斷中的應用 抑郁癥的誤診對患者的治療和康復帶來持續的不利影響，涉及治療方案選擇、疾病復發、增加自殺意念和行為等多方面，針對具有相似癥狀的精神障礙制定最佳分類標準是精確醫學的重要問題。BARREIROS 等［27］通過檢測緩解期BP 和MDD 患者及健康對照組的P300 發現，緩解期MDD 患者頂葉電極的P300 振幅顯著大于緩解期BP患者，提示注意過程的異常會隨著MDD的緩解而正常化，而BP則不然，故認為P300可能是區分MDD 和BP 的潛在生物標志物。SHIM等［28］記錄了MDD 和創傷后應激障礙（PTSD）患者的P300 成分并采用sLORETA 技術進行發生源分析發現，MDD 患者具有更高的振幅和更短的潛伏期，并且在海馬旁回、楔前葉、枕上回等部位電流源密度更高，進一步利用以上參數采用機器學習分類方法對兩類疾病進行分類，發現其準確率高達70. 34%。

2. 4 P300 在抑郁癥療效評估中的應用 許多學者還重點關注了抗抑郁治療前后P300的變化情況上，發現P300 可在一定程度上反應抗抑郁療效。NURMINEN 等［29］比較了伴精神病性癥狀的MDD 患者接受ECT 治療前后的P300成分，發現這些患者在接受ECT 治療（3 次/周）后，左側顳區、左側中央區、右側中央區和頂葉區的聽覺P300 振幅增加。涉及抗抑郁藥對P300影響的研究相對較少，部分學者［30］發現抑郁癥患者P300在抗抑郁治療后振幅有所增加，但ZHOU 等［31］比 較 了14 名 患 者 抗 抑 郁 治 療 前 后 的P300 及潛在的神經發生源，發現接受治療后的抑郁患者P300 振幅未恢復正常，但左楔前葉的P300 電流源密度顯著增加。

總而言之，MMN 和P300 是一種極具潛力的抑郁癥患者認知功能評估手段，能夠在任何類型的精神病房中輕松實施，隨著精準醫療的逐步發展，ERP技術在抑郁癥領域的臨床應用勢必會大幅增加。但目前ERP 在實際臨床環境中的應用仍相當有限。我們認為未來應加強科研中心和臨床科室的聯系，使臨床醫生獲得更有價值的信息。盡管目前尚存爭議，越來越多的學者趨于一致地認為MMN 和P300在抑郁癥領域有廣闊的應用前景。