腸道微生物群—腸—腦軸間的雙向交流途徑研究進(jìn)展

廖師師，羅杰，圖拉妮薩·喀迪爾，丁可，陳榕，孟慶濤

武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢430060

人體腸道執(zhí)行復(fù)雜的生理功能，包括吸收、消化、運(yùn)動(dòng)、分泌、調(diào)節(jié)腸道微生物群、保持腸道完整的屏障功能等，腸神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)這些過(guò)程的協(xié)調(diào)至關(guān)重要，其具有很高的自主性，通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)成外部連接，形成了腸-腦軸。人體腸道定植了大量的微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌、原生生物等，它們統(tǒng)稱(chēng)為腸道微生物群。許多研究［1-2］表明，腸道微生物群能調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，直接或間接與腸-腦軸形成雙向聯(lián)系，于是構(gòu)成了腸道微生物群-腸-腦（Brain-Gut-Microbiome，BGM）軸。微生物群、腸道和大腦之間雙向交流的具體機(jī)制雖未完全清楚，但主要與神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌途徑相關(guān)［3］，現(xiàn)對(duì)腸道BGM 軸間的雙向交流途徑研究進(jìn)展綜述如下。

1 腸道BGM軸間雙向交流的神經(jīng)途徑

神經(jīng)系統(tǒng)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)由腦和脊髓組成，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)由腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)組成，其中，內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)又稱(chēng)為自主神經(jīng)或植物神經(jīng)，分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。腸神經(jīng)系統(tǒng)是自主神經(jīng)系統(tǒng)最大的分支，產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)主要是兒茶酚胺類(lèi)及膽堿類(lèi)。迷走神經(jīng)是腦和腸道交流最直接的通路［4］，是由80% 傳入纖維和20% 傳出纖維組成的混合性腦神經(jīng)，其離開(kāi)腦干后經(jīng)頸靜脈孔出顱腔，沿著食道穿過(guò)橫膈膜，最終與胃腸道形成突觸，調(diào)節(jié)多種胸腹腔臟器的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)。

1. 1 自主神經(jīng)系統(tǒng)途徑 自主神經(jīng)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的外部連接，能自主調(diào)節(jié)內(nèi)臟、血管平滑肌、心肌和腺體的活動(dòng)，又參與內(nèi)分泌、體溫、血壓、水和電解質(zhì)代謝等調(diào)節(jié)。自主神經(jīng)系統(tǒng)成為了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向交流的通信網(wǎng)絡(luò)，參與調(diào)節(jié)宿主的生理穩(wěn)態(tài)。從腸道傳入的內(nèi)臟信息通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)向中樞傳遞，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步處理后作用于外周器官。自主神經(jīng)系統(tǒng)可影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)回路，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性改變，進(jìn)而影響腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和輸送效率，改變腸道內(nèi)關(guān)鍵微生物營(yíng)養(yǎng)素的組成，最終對(duì)微生物造成影響。微生物可通過(guò)代謝產(chǎn)物相互通信，并與腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)的突觸結(jié)構(gòu)相互作用。微生物衍生的神經(jīng)調(diào)節(jié)代謝物包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、色氨酸前體和代謝物、兒茶酚胺等。多個(gè)研究［5-6］表明，腸道自主神經(jīng)攜帶的感覺(jué)信息可在局部腸道微生物代謝產(chǎn)物刺激下直接傳遞給大腦。研究［7］顯示，神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、腎上腺素、多巴胺（Dopamine，DA）和5-HT 等在胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理學(xué)中的潛在作用與BGM 軸密切相關(guān)，這些神經(jīng)遞質(zhì)能調(diào)節(jié)血流，還可影響腸道運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)吸收、胃腸道固有免疫系統(tǒng)和微生物群。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT 調(diào)節(jié)胃腸道分泌、運(yùn)動(dòng)及痛覺(jué)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT 信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知。5-HT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙可能是某些精神和情緒障礙相關(guān)病理癥狀的基礎(chǔ)。支持這一觀點(diǎn)的是，調(diào)節(jié)5-HT能神經(jīng)傳遞的藥物如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和5-HT再攝取抑制劑，對(duì)治療腸易激綜合征和其他胃腸道疾病也有療效。神經(jīng)遞質(zhì)的濃度在多種病理狀態(tài)都會(huì)受到影響，其在局部的濃度變化可以減輕癥狀，繼而改變腸道微生物群，并且可能成為胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的生物標(biāo)志物。比如，腸道中的兒茶酚胺和5-HT 可以同時(shí)影響腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而為此類(lèi)疾病提供了一種潛在的治療方法。研究［8］發(fā)現(xiàn)，5-HT 和兒茶酚胺參與廣泛的生理過(guò)程，其水平或活性改變與多種疾病相關(guān)。未來(lái)的研究將破譯神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)腸道BGM軸中的作用。微生物群落的構(gòu)成或活性破壞與機(jī)體發(fā)生某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，如發(fā)生自閉癥、精神分裂癥等神經(jīng)精神障礙，焦慮、抑郁等情緒障礙，阿爾茲海默癥、帕金森病、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性病變［9］。胃腸道功能障礙是此類(lèi)疾病一個(gè)主要的特征，代表了自主神經(jīng)的紊亂狀態(tài)。

1. 2 腸神經(jīng)系統(tǒng)途徑 腸神經(jīng)系統(tǒng)由腸道壁內(nèi)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞組成，分為肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢，其對(duì)腸道屏障功能和腸道平衡有重要調(diào)節(jié)作用。腸組織的最外層為肌層，由外側(cè)的縱形肌和內(nèi)側(cè)的環(huán)形肌組成。肌間神經(jīng)叢位于兩層平滑肌之間，有利于協(xié)調(diào)腸道運(yùn)動(dòng)。黏膜下神經(jīng)叢位于肌層的內(nèi)腔黏膜下層，主要參與水、電解質(zhì)的分泌及血流的控制。在發(fā)育過(guò)程中，多數(shù)腸神經(jīng)系統(tǒng)起源于迷走神經(jīng)嵴細(xì)胞，在胚胎第4 周左右向腹側(cè)遷移定植于前腸，隨后，迷走神經(jīng)嵴細(xì)胞廣泛增殖，在妊娠7周時(shí)遷移至整個(gè)腸道。然而，當(dāng)神經(jīng)嵴細(xì)胞不能在腸道中正常遷移、增殖、存活或分化時(shí)，腸神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)缺陷，出現(xiàn)一系列腸神經(jīng)相關(guān)病變，如炎癥性腸病、帕金森病、糖尿病及阿爾茲海默癥等［10］。腸神經(jīng)系統(tǒng)在BGM 軸中的相互作用、與免疫系統(tǒng)及神經(jīng)上皮的相互作用越來(lái)越受到關(guān)注。腸道回路在腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著核心作用。內(nèi)在感覺(jué)神經(jīng)元主要圍繞腸道環(huán)形分布，同時(shí)也向腸管縱向延伸局部投射，形成黏膜上皮廣泛的神經(jīng)支配。感覺(jué)神經(jīng)元形成相互連接的網(wǎng)絡(luò)，可以相互傳遞神經(jīng)沖動(dòng)，并且把神經(jīng)脈沖信號(hào)傳遞給中間神經(jīng)元，在形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中強(qiáng)化和整合信息［11］。在肌間神經(jīng)叢內(nèi)，興奮性和抑制性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配環(huán)形肌和縱形肌，引起肌肉的收縮和舒張。上行中間神經(jīng)元接收來(lái)自局部感覺(jué)神經(jīng)元的輸入并傳遞給興奮性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并且以乙酰膽堿作為主要的神經(jīng)遞質(zhì)。下行中間神經(jīng)元接收來(lái)自局部感覺(jué)神經(jīng)元的輸入信號(hào)并傳遞到抑制性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)發(fā)揮作用。而黏膜下神經(jīng)叢中的分泌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和血管擴(kuò)張神經(jīng)元分別支配黏膜和黏膜下血管，調(diào)節(jié)腸道的分泌和血流。黏膜下神經(jīng)叢的主要神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿和血管活性腸肽。腸神經(jīng)系統(tǒng)在微生物群和宿主之間直接或間接對(duì)微生物群及其代謝產(chǎn)物作出反應(yīng)。在腸道與腦的信號(hào)交流中，腸神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)腹腔神經(jīng)節(jié)和交感神經(jīng)節(jié)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行通信，感覺(jué)信息通過(guò)脊髓和迷走神經(jīng)傳入途徑的外源性初級(jí)傳入神經(jīng)元傳遞［12］，所以微生物群可以通過(guò)內(nèi)在的或傳入的神經(jīng)通路影響腸道功能，進(jìn)一步影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。微生物群可以通過(guò)激活模式識(shí)別受體，如Toll 樣受體（Toll Like Receptor 2，TLR2）和TLR4參與微生物分子的識(shí)別，影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能。例如，TLR2缺陷小鼠的小腸運(yùn)動(dòng)失調(diào)，而TLR4 缺陷小鼠的糞便顆粒排出量和糞便含水量減少，這可能反映肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢功能的改變。

2 腸道BGM軸間雙向交流的內(nèi)分泌途徑

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)包含了一組具有神經(jīng)決定功能的組織細(xì)胞，產(chǎn)生激素或神經(jīng)肽。下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）是調(diào)節(jié)身體各過(guò)程的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，也是BGM 軸間雙向交流的重要途徑。大腦主要通過(guò)HPA 軸調(diào)節(jié)腸道的生理變化。當(dāng)應(yīng)激時(shí)，下丘腦、垂體及腎上腺釋放的激素共同影響多個(gè)器官系統(tǒng)以適應(yīng)環(huán)境變化。研究［13］發(fā)現(xiàn)，HPA 軸的激活可以改變腸道微生物組成，增加腸道通透性，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)及黏液生成。腸道微生物群是激活HPA 軸的微生物成分，HPA 軸的激活是腸屏障通透性增加和微生物群驅(qū)動(dòng)的促炎癥狀態(tài)所致。例如，腸道微生物群衍生的肽聚糖可以轉(zhuǎn)移到大腦中，激活先天免疫系統(tǒng)的特定模式識(shí)別受體，影響大腦的發(fā)育和行為。脂多糖是革蘭氏陰性菌外膜的成分，也是TLR4 的激活劑，可以穿過(guò)腸道屏障，導(dǎo)致免疫和HPA 軸的激活。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行通訊的一個(gè)重要途徑是激活腸內(nèi)分泌細(xì)胞［14］。腸內(nèi)分泌細(xì)胞僅占胃腸道上皮細(xì)胞的1%，但其分泌的信號(hào)分子對(duì)維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定必不可少。腸內(nèi)分泌細(xì)胞有多種不同的亞型，分布于整個(gè)腸道的腸上皮細(xì)胞之間，包含20多種不同的信號(hào)分子。在化學(xué)或機(jī)械刺激下，釋放的活性分子進(jìn)入體循環(huán)，到達(dá)攝食中樞；或者在釋放局部激活傳入迷走神經(jīng)末梢產(chǎn)生腦信號(hào)。腸內(nèi)分泌細(xì)胞上分布了一系列參與調(diào)節(jié)飽腹感及饑餓感的受體，能被膽汁酸、短鏈脂肪酸等微生物代謝產(chǎn)物激活。短鏈脂肪酸是通過(guò)腸內(nèi)分泌細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞介導(dǎo)宿主微生物通訊的主要信號(hào)分子，參與多種宿主過(guò)程，包括胃腸功能、血壓調(diào)節(jié)、晝夜節(jié)律和神經(jīng)免疫功能。短鏈脂肪酸是腸道微生物群本身和腸上皮細(xì)胞的重要能量來(lái)源，還能增強(qiáng)腸上皮的完整性，增加黏液生成，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，并發(fā)揮炎癥作用。另外，微生物群還能刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放多種神經(jīng)肽，如胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）、肽YY（peptide YY，PYY）、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）等，釋放的神經(jīng)肽通過(guò)內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)依賴(lài)途徑促進(jìn)飽腹感。神經(jīng)肽除了對(duì)食欲的影響外，還能影響行為、大腦功能和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)［15］。CRYAN 等［4］總結(jié)了腸道微生物群與HPA 軸聯(lián)系的實(shí)驗(yàn)研究，這些研究表明腸道微生物群與HPA 軸互相調(diào)節(jié)。另外，迷走神經(jīng)與HPA 軸間也存在相互作用，在動(dòng)物模型中，刺激迷走神經(jīng)會(huì)增加促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子mRNA的表達(dá)，并且血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平升高。免疫與HPA 軸的相互作用與應(yīng)激和炎癥障礙相關(guān)。在心理應(yīng)激的動(dòng)物模型中，腸道通透性增加，細(xì)菌移位激活黏膜免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子分泌，最終激活HPA 軸。當(dāng)腸道缺乏常駐微生物時(shí)，TLRs在腸道中的表達(dá)較低而影響了神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，HPA軸的激活受到抑制。

3 腸道BGM軸間雙向交流的免疫途徑

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物群都直接影響免疫系統(tǒng)，并受到免疫系統(tǒng)的影響［9］。腸道微生物群是調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)發(fā)育及功能的關(guān)鍵因素［1］，微生物群影響外周免疫細(xì)胞的激活，外周免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)對(duì)神經(jīng)炎癥、自身免疫及神經(jīng)發(fā)生的反應(yīng)。微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸是小膠質(zhì)細(xì)胞成熟和功能的關(guān)鍵因素，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的組織巨噬細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最豐富的固有免疫細(xì)胞，參與抗原呈遞、吞噬和調(diào)節(jié)炎癥［16］。由于小膠質(zhì)細(xì)胞的微生物群依賴(lài)性，所以微生物群也對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響［17］。免疫系統(tǒng)在大腦和腸道之間的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的中介作用。腸道本身是一個(gè)重要的免疫器官，在外源性病原體和體內(nèi)環(huán)境之間提供防御屏障。腸道相關(guān)淋巴組織形成人體最大的免疫器官。腸道常駐微生物群和關(guān)鍵免疫信號(hào)之間的相互作用主要涉及炎癥體信號(hào)通路、I 型干擾素（Interferon-I，IFN-I）信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路［18］。

3. 1 炎癥體信號(hào)通路 炎癥小體是一種先天性免疫信號(hào)復(fù)合物，在受到各種病原微生物或胞內(nèi)危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)被激活［18］。Caspase 家族是一類(lèi)半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶，能特異性切割目標(biāo)蛋白的天冬氨酸殘基，調(diào)控細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。其中，Caspase-1 在細(xì)胞質(zhì)以無(wú)活性的酶原形式存在，細(xì)胞受到刺激后裝配形成炎癥體，招募Caspase-1 酶原聚集，形成局部高濃度后發(fā)生自體水解，生成有活性的Caspase-1。活化的Caspase-1 切割I(lǐng)L-1β 前體和IL-18 前體，最終產(chǎn)生具有生物活性的IL-1β 和IL-18。研究發(fā)現(xiàn)，釋放的IL-18 有助于腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并在結(jié)腸炎中發(fā)揮保護(hù)作用。NLRP6 炎癥體信號(hào)在腸道微生物群的調(diào)節(jié)中起著重要作用。在NLRP6 缺陷時(shí)，腸道微環(huán)境中微生物定植菌群發(fā)生改變。炎癥體介導(dǎo)的失調(diào)影響許多疾病，例如重度抑郁癥通常與炎癥小體激活和促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6 和IL-18 水平升高有關(guān)。通過(guò)抑制Caspase-1 可以減輕炎癥和焦慮樣行為，并調(diào)節(jié)胃腸道微生物群的組成。所以，這些結(jié)果都表明了腸道微生物群通過(guò)炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

3. 2 IFN-I 信號(hào)通路 IFN-I 是一種細(xì)胞因子蛋白，在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及維持宿主體內(nèi)平衡中起著重要作用。宿主細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式后，免疫細(xì)胞產(chǎn)生IFN-I。內(nèi)源性IFN-I 的產(chǎn)生依賴(lài)于模式識(shí)別受體的激活，包括TLRs、核苷酸結(jié)合域、富含亮氨酸重復(fù)序列的基因家族和RIG-I 樣受體等，它們?cè)趩?dòng)宿主對(duì)各種病毒、細(xì)菌或腫瘤成分的反應(yīng)中起著重要作用。TLR激活后，招募銜接分子髓細(xì)胞分化主要反應(yīng)蛋白（Myeloid differentiation primary response protein，MyD88），與下游因子相互作用激活NF-κB信號(hào)通路。研究［19］表明，IFN-I在宿主不同的條件下可表現(xiàn)出積極或消極的免疫調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)多種癌癥細(xì)胞的凋亡。然而，IFN-I對(duì)炎癥性腸病不僅沒(méi)有治療作用，甚至可能使其惡化。IFN-I在微生物調(diào)節(jié)中具有一定的作用，梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的代謝物可以通過(guò)增強(qiáng)IFN-I信號(hào)來(lái)保護(hù)實(shí)驗(yàn)小鼠免受流感侵襲；宿主IFN-I還可以影響腸道微生物群落的組成，這表明微生物群落和IFN-I信號(hào)之間存在雙向作用。

3. 3 NF-κB 信號(hào)通路 NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子家族有助于固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及免疫系統(tǒng)的維持［20］。NLRC5 的K63 位動(dòng)態(tài)泛素化可調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)形成動(dòng)態(tài)炎癥反應(yīng)。腸道微生物群成分改變可以調(diào)節(jié)固有免疫，尤其是NF-κB信號(hào)，導(dǎo)致各種炎癥性疾病。比如，空腸彎曲桿菌通過(guò)分泌細(xì)胞因子刺激不同的免疫細(xì)胞，導(dǎo)致NF-κB 激活而侵襲腸道微生物群。微生物群和NF-κB信號(hào)之間的相互作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)。例如抗菌藥物治療引起的腸道菌群紊亂，導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在海馬中的表達(dá)受到抑制，NF-κB 激活導(dǎo)致動(dòng)物模型發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥和焦慮樣行為，而乳酸桿菌的使用則可以減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥及焦慮相關(guān)癥狀。

綜上所述，沿腸道BGM 軸的雙向溝通是微生物群和宿主之間協(xié)同作用的一個(gè)基本方面，通過(guò)此軸調(diào)節(jié)宿主的行為和功能。該軸是涉及多個(gè)系統(tǒng)的龐大網(wǎng)絡(luò)，允許腸道微生物和大腦之間的雙向通信，對(duì)維持機(jī)體胃腸道、中樞神經(jīng)和微生物系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境平衡至關(guān)重要。微生物群、腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向交流，主要涉及神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌途徑，并且這些途徑是相互影響的。從腸道微生物群到腦的信號(hào)交流主要通過(guò)神經(jīng)免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)生，通常涉及迷走神經(jīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)與微生物受體相互作用的內(nèi)分泌介質(zhì)的管腔分泌直接影響腸道微生物群，通常涉及兒茶酚胺；也可以通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)間接調(diào)節(jié)腸道環(huán)境，改變微生物群的群落結(jié)構(gòu)和功能。在腸道內(nèi)，微生物群可以影響腸道屏障的完整性，也可以產(chǎn)生神經(jīng)活性化合物與循環(huán)系統(tǒng)和宿主免疫系統(tǒng)相互作用，并與大腦形成雙向聯(lián)系。應(yīng)激可激活HPA 軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫信號(hào)反應(yīng)，進(jìn)而影響腸道屏障的完整性。激素、免疫介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)等可激活腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞和迷走神經(jīng)的傳入通路，從而改變腸道環(huán)境和微生物群的結(jié)構(gòu)和組成。目前許多關(guān)于微生物群-腸-腦軸的問(wèn)題仍然沒(méi)有答案。比如，雖然胃腸道神經(jīng)免疫相互作用的發(fā)現(xiàn)表明腸神經(jīng)系統(tǒng)參與了黏膜免疫發(fā)育，但微生物群對(duì)這些免疫變化的影響在很大程度上仍然未知。YISSACHAR 等最近的一項(xiàng)研究利用了腸道器官培養(yǎng)系統(tǒng)，并表明腸道細(xì)菌可以調(diào)節(jié)腸道的神經(jīng)免疫環(huán)境［21］，然而，神經(jīng)成分是否足以或必須進(jìn)行這種調(diào)節(jié)尚不清楚。另外，很多的腸道微生物行為調(diào)節(jié)的研究只是在動(dòng)物模型中有相關(guān)描述，應(yīng)用于人體還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來(lái)，人們普遍認(rèn)識(shí)到BGM 軸的重要性，并且該軸功能障礙會(huì)導(dǎo)致多種疾病，大量研究正在探索BGM軸的生理作用，期待從這個(gè)視角為多種疾病尋找干預(yù)或治療靶點(diǎn)。