以腎功能損傷為主要表現的Castleman 病的診斷及治療（附1例分析）

劉書穎，張志華

承德醫學院附屬醫院血液科，河北承德067000

2018年5月22日，國家衛生健康委員會等五部門聯合發布了《第一批罕見病》目錄，共涉及了包含Castleman 病（Castleman disease，CD）等在內的121 種疾病。以Castleman為代表的一些研究人員早在1954年就描述了CD［1］。CD又稱巨大淋巴結增生、良性巨大淋巴瘤、血管濾泡淋巴結增生和淋巴錯構瘤，是一種臨床上罕見的多克隆淋巴增生性疾病，即淋巴組織良性增生的一種罕見類型，發病率約為1/50 000［2］。CD臨床上表現多樣，可累及全身多個系統，其中約70%的病例表現為孤立性縱隔淋巴結腫大［3-4］，腎臟受累似乎并不常見，僅在少數病例中有過描述。研究［5-6］顯示，25%～54% 的成人CD 患者報告了腎臟受累。近年，承德醫學院附屬醫院收治1 例以腎功能損傷為主要表現的CD 患者，現對其臨床資料作回顧性分析，以期為臨床診斷及治療提供有效依據。

1 資料分析

患者，男，23 歲，2017 年2 月10 日因“尿中泡沫增多伴尿色加深5 個月”就診于承德醫學院附屬醫院。患者5 個月前體檢時發現尿常規異常（尿蛋白+ +），后自覺尿色加深，泡沫增多。入院時查體結果顯示，患者貧血貌，心、肺、腹查體未見異常，雙側腹股溝淋巴結腫大，質韌，活動性良好，直徑最大3 cm。入院后完善血常規、腎功能、肝功能等相關檢查。血常規檢查結果顯示，白細胞計數13. 98×109/L，血紅蛋白65 g/L，血小板計數380×109/L，24 h 尿蛋白定量（1. 37～2. 02）g。腎功能檢查結果顯示，肌酐（Cr）129～231 μmol/L，尿酸（UA）593 μmol/L，尿素氮（BUN）16. 77 mmol/L，余項正常。肝功能檢查結果顯示，ALB 35 g/L，余項正常。其他檢查指標包括降鈣素原（PCT）2. 3 ng/mL，甲狀旁腺激素（PTH）114 pg/mL，抗核抗體譜15 項均陰性，IgG 42. 4 g/L，IgA 11. 8 g/L，補體C3、補體C4 均正常，免疫固定電泳均正常。血輕鏈兩項測定結果顯示，血Kappa 輕鏈984 mg/dL，血Lambda輕鏈517 mg/dL。尿輕鏈兩項測定結果顯示，尿Kappa輕鏈37. 9 mg/dL，尿Lambda輕鏈24. 8 mg/dL。腎臟+ 脾臟超聲檢查結果顯示：雙腎彌漫性病變，左腎11. 5 cm×6. 0 cm×7. 4 cm，右腎12. 9 cm×4. 7 cm×5. 6 cm，脾臟正常高限，長徑長1. 3 cm。腎臟動態顯像（ECT）檢查結果顯示：左側腎小 球 濾 過 率（GRF）30. 42 mL/min ，右 側 腎GRF 27. 07 mL/min，總GFR 57. 49 mL/min，提示雙腎功能受損。心臟超聲檢查結果顯示：左室射血分數（LVEF）61%，二尖瓣輕度反流。骨髓形態學檢查結果顯示：漿細胞增多。骨髓流式免疫分型檢查結果顯示：粒細胞比例略高，未見其他異常免疫表型；骨髓活檢病理結果顯示：增生活躍，髓腔內可見較多成熟漿細胞及吞噬細胞散在分布。骨髓免疫組化檢查結果顯示：CD138（散在+），CD20（散在少數+），CD3（散在+），CD5（-），CD235a（紅系+），CD61（巨核系+），CD79a（散在+），CD34（-），MPO（髓系+），PGM-1（散在+），CD56（-），Kappa（散在+），Lambda（散在少數+），CD38（散在+）。腎臟穿刺活檢結果提示患者為局灶增生型IgA 腎病伴亞急性腎小管間腎病伴缺血性腎損傷。2017 年3 月21 日，患者右側腹股溝淋巴結病理活檢結果顯示：淋巴結反應性增生，濾泡間可見大量漿細胞浸潤，病理診斷結果為CD（漿細胞型）。右側腹股溝淋巴結免疫組化結果顯示：CD10（+），CD21（FDC +），IgG（+），CD23（FDC +），CD34（+），CD56（-），IgG4（-），Bcl2（-），CD79a（+），Kappa（+），Lambda（部分+），CD20B（+），CD3T（+），CD5（+），CD138（+），原位雜交EBERISH（-）。Ig、T細胞受體（TCR）基因重排檢查結果為陰性。進一步完善PET-CT 檢查，結果提示：①全身多發淋巴結代謝增高，多為淺表淋巴結［雙側頸部、腋下、腹股溝（大小0. 5～1. 4 cm，最大標準攝取值（SUVmax）1. 3～3. 8）］，脾臟稍大，代謝稍增高，符合CD表現，顏面部、右腋窩及雙側臀部（雙側臀部皮膚片狀增厚，最厚處約1. 4 cm，SUVmax 5. 8）皮下軟組織受累不除外；②胃小彎側胃壁局部代謝增高（SUVmax 4. 2）；③左側前鋸肌及上腔靜脈代謝增高，均考慮炎性改變。結合上述化驗及檢查結果，明確診斷為：多中心型CD（multicentric Castleman disease，MCD）、IgA 腎病、慢性腎功能不全（CKD3 期）。予以TCD方案化療，具體藥物及劑量為：潑尼松75 mg，第1天和第2天、第8天和第9天、第15天和第16天、第22 天和第23 天；環磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）400 mg，第1、8、15、22 天口服；沙利度胺片75 mg，每晚1 次口服，共12 個月。后患者面部出現皮疹及痤瘡，考慮為沙利度胺不良反應，給予更換為硼替佐米（2. 6 mg，1 周一次共6 個月后，改為2 周一次共6 個月）、地塞米松（53 片，1 周一次共6 個月后，改為27片，2周一次共6個月）、環磷酰胺（8片，1周一次共6個月后，改為2周一次共6個月），共服藥12個月。

2019 年7 月12 日，患者出現周身皮疹較前增多，局部有紅腫、白色膿頭、破潰，再次就診于承德醫學院附屬醫院，考慮疾病進展，予以利妥昔單抗800 mg + 潑尼松片20 片方案治療。目前隨訪患者病情控制良好，未再進展。

2 討論

CD 一般分為單中心型CD（unicentric Castleman disease，UCD）和多中心型CD（multicentric Castleman disease，MCD）。單中心型（unicentric Castleman disease，UCD）的典型特征是出現無癥狀無痛性腫塊，手術切除通常是治療這種腫塊的首選。多中心型（multicentric Castleman disease，MCD）出現時最常見的特征是體質癥狀、液體積聚、血細胞減少以及肝腎功能障礙。根據組織病理學評估，CD 還分為3 種亞型：透明血管型CD、漿細胞型CD、混合型CD。Castleman 描述的第1例涉及單個淋巴結的CD，現在被稱為UCD，在CD 淋巴結中觀察到的特征性組織病理學特征包括透明血管、漿細胞和混合變異體［7］。隨著我們對該病認識的深入，發現CD 可影響多個淋巴結，這被稱為MCD。CD 的組織學可能是萎縮性生發中心，也可能是增生性生發中心［8］。UCD 涉及具有特征性組織病理學和相對輕度癥狀學的擴大淋巴結的單一區域，而MCD 涉及全身炎癥、具有特征性組織病理學的多中心淋巴結病、血細胞減少和由細胞因子風暴（通常包括IL-6）引起的潛在致命的多器官功能障礙［9-11］。像CD病這種有多樣的臨床表現的疾病，需要根據疾病嚴重程度建立風險分層，讓醫生能夠根據不同的亞型提出精確的治療建議。尤其像MCD，可表現為從輕微的體質癥狀到危及生命的細胞因子風暴、器官衰竭或死亡不等，實驗室特征包括白細胞增多、貧血、血小板增多或血小板減少、紅細胞沉降率升高、CRP和纖維蛋白原升高、高丙種球蛋白血癥和低白蛋白血癥［12］。然而，到目前為止，我們通過閱讀大量文獻后發現在CD 風險分層方法上目前沒有達成共識。

CD 的發病機制尚不清楚。一些研究［13］表明，CD 涉及免疫反應，由于淋巴結的非特異性炎癥反應，導致漿細胞和B細胞過度增生。此外，幾種病毒感染，如EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、人免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）和人類皰疹病毒8（human herpes virus 8，HHV-8）與CD的發病有關。在一個相關性研究中，REECE 等［14］認為CD 與IL-6 和腫瘤壞死因子a（Tumor necrosis factor，TNF-a）密切相關。尤其是IL-6 得到了眾多學者包括ABRAMSON 博士等［15］的認同。目前認為，IL-6與該病關系最為密切。研究發現，CD患者體內存在IL-6 受體的多態性，血清中可溶性IL-6 受體表達上調，且大約34% 的患者抗IL-6治療有效，治療后IL-6水平也較前有所改善。

作為一種罕見的疾病，因為CD 的發病率極低，故CD 的流行病學研究很少，現有的關于CD 的流行趨勢尚未得到很好的證實。總的來說，在CD 患者中，UCD比MCD更常見，然而，在已發表的文獻中，關于UCD 與MCD 的比例缺乏共識。 DISPENZIERI等［11］認為，CD 患者中女性略占優勢。但其他發表的研究［16］表明，CD患者在男女之間的分布相等。所以，CD患者的性別分布需要進一步研究。

CD 可分為單中心和多中心兩種類型。從組織學角度講，可分為3 種類型：透明血管型、漿細胞型和混合型。透明血管型CD 的淋巴結通常以包膜纖維化為特征，有寬纖維帶穿過淋巴結，淋巴濾泡數量增加，生發中心退化，通常在同一個淋巴結內大于一個生發中心。該種病理特征存在于90% 以上的CD患者中，通常見于診斷為UCD 病的患者。MCD 一般為漿細胞型CD和混合型CD。

CD是一種累及淋巴結的非常罕見的疾病，目前尚沒有明確的診斷程序來識別患有這種疾病的患者。ABRAMSON 博士認為CD 病的診斷為臨床工作帶來巨大挑戰，所以了解CD 的臨床特征變得異常重要。UCD 通常見于年輕人，幾乎沒有特征性臨床表現，可表現為無癥狀無痛性腫塊。UCD 大多是透明血管亞型，通常是HIV 陰性和HHV8陰性，通常出現在年輕的成年人（30～40 歲），女性略占優勢。UCD 常見的表現部位包括胸部（30%）、頸部（23%）、腹部（20%），較少見的是腹膜后。此外，UCD通常表現為局限性、無癥狀的腺病，通常因放射影像學檢查偶然發現。MCD 常引起多種全身癥狀，如發熱、消瘦、低蛋白血癥、全身淋巴結病、腎功能損害，甚至POEMS 綜合征（多發性神經病、器官腫大、內分泌病、蛋白質和皮膚改變）。UCD 的病變可以出現在身體的任何部位，腫大的淋巴結可以出現在任何淋巴結站，常大于一個淋巴結站，但最常見于縱隔，通常見于中年男性。MCD 患者中最常見的特征是體質癥狀、液體積聚、血細胞減少以及肝腎功能障礙，我們所報道的該患者病初也以腎功能異常為主要表現。MCD 的其他特征包括自身免疫性、噬血細胞性、炎性或特發性血細胞減少癥；肝脾腫大；多種腎臟疾病，包括繼發性淀粉樣變性和膜增生性腎小球腎炎；周圍神經病；肺部異常，如浸潤、限制性肺病、淋巴樣間質性肺炎和閉塞性細支氣管炎；和皮膚異常，包括皮疹、色素沉著過度、櫻桃血管瘤病、PNP和卡波西肉瘤。淋巴樣間質性肺炎和閉塞性細支氣管炎在亞洲人群中可能更常見［11］。在診斷時，評估淋巴結的HIV 狀態和HHV8 狀態對于區分iMCD 和HHV8-MCD 至關重要。如若控制不佳，MCD 最終可發展為惡性腫瘤，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或卡波西肉瘤。

如我們病例中的以腎損害為首發癥狀的病例極少見，且其表現各不相同，包括微小病變、系膜增生性腎小球腎炎、AA 淀粉樣變性、血栓性微血管病（TMA）和IgA 腎病。特別是，與MCD 相關的IgA 腎病更是相當罕見。而本研究中的患者經腎穿刺活檢證明是MCD相關的IgA腎病，所以該類為臨床上CD的診斷帶來了很多困難。盡管有大量文獻認為，組織病理學是臨床診斷的金標準，但是組織病理學檢查對大多數患者而言，只能縮小鑒別診斷范圍，它不能提供明確的診斷。因為，盡管這些臨床所分類的每一種都有一些獨特的組織病理學特征，但是，在切除的淋巴結樣本中，這些不同的變異之間存在顯著的病理重疊，并且當孤立地解釋時，組織病理學發現并不特定。所以臨床上，對于高度懷疑該病的患者應徹底復查系統、體格檢查、全血細胞計數、紅細胞沉降率、CRP、直接抗球蛋白試驗、肝功能試驗、肌酐、免疫固定血清蛋白電泳、艾滋病毒血清學、尿液分析以及胸部、腹部和骨盆的CT（或PET/CT）。在診治過程中，我們盡可能完善相關檢查，包括PET/CT及淋巴結活檢，最終診斷為MCD、IgA腎病。

UCD 的治療首選手術切除，完整的手術切除幾乎可以完全治愈該病，手術切除后的無復發生存率＞90%。研究［11］顯示，完整的手術切除后，UCD 患者的所有癥狀和實驗室異常指標均可恢復正常。不可切除的UCD 可以用局部放射治療、栓塞或者利妥昔單抗和/或類固醇等可以用來減小腫塊的新輔助治療［7］，目的是將其轉化為可手術切除的UCD。另外，放射療法也可以作為UCD 的主要治療方法，一般對因風險而不能手術的患者用放射療法進行治療。而與UCD 相比，MCD 對手術的反應較差，預后更差。因為大多數治療數據來自病例報告，所以MCD 至今沒有一個經過驗證的治療方案。但是，對于MCD 患者而言，利妥昔單抗（rituximab）被認為是一線治療方案。對于耐藥或快速進展的疾病，聯合使用環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松或環磷酰胺，可在少數病例中誘導患者癥狀的持續緩解。

綜上所述，部分CD 患者可以腎功能損傷為主要表現，及早進行腎臟穿刺活檢、淋巴結病理活檢和PET-CT 檢查有利于CD 的診斷及分型，TCD 方案化療可改善患者預后。