1例妊娠合并結核性腦膜炎繼發腦梗死和下丘腦綜合征的診斷及治療

王敏，張麗娜，鄧美霞，王欽鵬，王苗，梁成

1 蘭州大學第二醫院神經內科ICU，蘭州730000；2 蘭州大學第二醫院神經內科

妊娠合并肺結核病在我國妊娠婦女中占2%～7%，但妊娠合并結核性腦膜炎較為罕見［1］。結核性腦膜炎早期缺乏特異性臨床癥狀，出現的乏力、食欲異常、惡心嘔吐等癥狀易被歸因于妊娠反應，而體質量減輕易被妊娠期體質量增加所掩蓋，早期診斷困難。 妊娠合并結核性腦炎患者病情進展迅速，15%～57% 的結核性腦膜炎患者會繼發腦梗死［2］。結核性腦膜炎繼發下丘腦、垂體功能異常較常見［3］，但妊娠合并結核性腦膜炎繼發腦梗死及下丘腦綜合征（Hypothalamic syndrome，HTS）卻鮮有報道。結核性腦膜炎繼發腦梗死及HTS 會增加流產、早產、孕產婦死亡、殘疾等不良結局的發生風險，早期診斷妊娠合并結核性腦膜炎，早期予以足量、足療程抗結核治療，是改善孕產婦及胎兒預后的關鍵。本研究回顧性分析了1例妊娠合并結核性腦膜炎繼發腦梗死及HTS 患者的臨床資料，探討妊娠合并結核性腦膜炎繼發腦梗死及HTS的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者，女，18 歲，回族，因“頭痛16 天，左側肢體無力2 天”于2021 年7 月19 日就診于蘭州大學第二醫院。患者入院前16天“感冒”后出現間斷頭痛，為顳部脹痛，每次持續約20 min 后自行好轉，伴乏力、間斷發熱（具體體溫不詳）、性格改變、幻視、幻聽，未予重視。病程中患者曾出現攝食增加現象。入院前2 d，患者出現左側肢體無力癥狀，為上肢上抬無力，下肢行走不利，伴二便失禁、發熱、嗜睡，就診于和政縣人民醫院，測體溫最高38 ℃，行顱腦MR檢查提示右側顳頂葉、島葉及雙側基底節區多發梗死灶。入院當天患者意識狀態加重，由嗜睡進展為淺昏迷，由120轉至蘭州大學第二醫院神經內科ICU治療。

患者既往體健，2021年3月外出至廣東，2021年7 月返回。月經生育史：停經17 周，G1P0，宮內單活胎，妊娠早期劇烈嘔吐。入院后進行體格檢查，體溫38. 2 ℃，脈 搏134 次/分，呼 吸44 次/分，血 壓82/43 mmHg，意識淺昏迷，雙側瞳孔不等大，左側直徑約4. 5 mm，右側直徑約3. 5 mm，對光反應遲鈍，雙眼向右不全凝視，雙眼水平眼震，額面紋對稱，雙側babinski征陽性，頸強直，頦胸距3指，格拉斯哥評分5 分（睜眼反應1 分+ 語言反應1 分+ 肢體運動3分）。 急診血常規檢查結果顯示，白細胞計數11. 03×109/L，中性粒細胞比率0. 91，淋巴細胞比率0. 45，血紅蛋白111 g/L，CRP 37. 65 mg/L，D-二聚體1. 0 μg/mL，梅毒螺旋體特異性抗體陰性，人類免疫缺陷病毒抗原及抗體陰性。產科彩超檢查結果提示宮內妊娠，單胎，胎兒存活。頭顱CT 平掃回報右側顳葉及基底節區片狀低密度灶。結合患者病史，感染性病變不除外，建議進一步行MRI 增強檢查。入院后患者呼吸衰竭、休克，予氣管插管接呼吸機輔助呼吸、去甲腎上腺素持續泵入維持血壓，診斷考慮顱內感染，病因不明確，病毒性腦炎不排除，予阿昔洛韋抗病毒、丙戊酸鈉預防癲癇發作、脫水降顱壓、腸內營養支持及對癥處理等治療。入院后患者意識由淺昏迷進展為中度昏迷，急行顱腦MRI 檢查見雙側側腦室間距增寬，幕上腦室增寬，矢狀面垂體飽滿，高度約為6. 1 mm；顱腦MRA 檢查顯示雙側頸內動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈及其分支走行纖細、局部略顯僵硬，遠端分支稀疏。結合患者病史、查體及顱腦MR 檢查結果，考慮患者為腦積水，請神經外科會診后行錐顱穿刺腦室引流術，腦脊液化驗結果顯示，腦脊液無色、透明，潘氏實驗陽性，腦脊液白細胞計數106×106/L，其中單核細胞數為49×106/L，多核細胞數為57×106/L。腦脊液生化結果顯示：腦脊液蛋白 2. 11 g/L，氯化物132. 4 mmoL/L，葡 萄 糖3. 2 mmoL/L，同 期 血 糖7. 2 mmoL/L，腦脊液/血糖為44%，腦脊液抗酸染色、墨汁染色、一般細菌真菌涂片均為陰性。留取腦脊液標本送院內結核病原體DNA 檢測及華大基因病原微生物高通量基因檢測、利福平/異煙肼耐藥基因檢測。紅細胞沉降率56 mm/h，血培養陰性。患者顱腦MR 檢查提示多發性腦梗死，多根血管存在不同程度狹窄纖細，考慮血管炎，結合患者臨床變現及腦脊液化驗結果，臨床診斷結核性腦膜炎，加用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯抗結核、阿司匹林抗血小板聚集治療。

7 月21 日，患者病情迅速惡化，出現血糖升高（血糖最高36 mmol/L）、血鈉升高（血鈉最高177 mmol/L）、血氯升高（血氯最高139 mmol/L）、體溫升高（最高40. 2 ℃）、心率增快（175 次/分）、血壓進一步下降，予對癥處理后上述指標無明顯改善，考慮妊娠合并結核性腦炎繼發下丘腦綜合征，垂體激素全套檢查結果顯示：皮質醇46. 9 μg/mL，三碘甲狀腺原氨酸0. 82 mmol/L，甲狀腺素131. 3 nmol/L，促甲狀腺激素0. 208 μIU/mL，卵泡生成素0. 001 mIU/mL，促黃體生成素0. 001 mIU/mL，胰島素樣生長因子161. 00 ng/mL。 患者空腹血糖5. 7 mmol/L，空腹胰島功能檢查結果顯示：胰島素163. 41 mU/L，C 肽3. 76 ng/mL，抗人胰島素抗體為陰性；胰島素抵抗指數為41. 4。加用溴隱亭治療后患者上述指標逐漸好轉。

7 月22 日3：40 患者陰道出血，床旁產科彩超檢查提示宮內死胎，產科會診后予縮宮素靜滴，于7：40 經陰道排出一大小約150 g 成形死嬰及胎盤。7 月23 日院內結核病原體DNA 定量測定為陽性（實時熒光PCR 法），明確診斷為妊娠合并結核性腦膜炎繼發腦梗死及HTS，停用抗病毒藥物。7月24日，華大基因病原微生物高通量檢測回報檢出結核分枝桿菌，序列數為7，進一步印證診斷。7月26日，華大基因利福平/異煙肼耐藥基因檢測結果為利福平耐藥基因rpoB基因氨基酸507～533突變，異煙肼耐藥基因為野生型。檢出患者利福平耐藥后，向家屬告知下一步擬使用二線抗結核治療以及預后，因患者病情危重、預后差，家屬要求放棄治療，自動出院。回訪患者于7月29日死亡。

2 討論

結核分枝桿菌（Mycobacterium Tuberculosis，MTB）為專性需氧菌，在原發感染或晚期再激活菌血癥期，經血液播散至氧含量高的中樞神經系統，在腦膜和腦膜下播散并形成肉芽腫［4-5］，當肉芽腫破裂后，釋放大量由紅細胞、單核細胞、中性粒細胞和MTB 等形成的濃稠的凝膠狀滲出液進入蛛網膜下腔，刺激腦組織產生炎癥反應［6］。同時由于重力作用，這些物質主要聚集在大腦基底部，包繞、壓迫周圍血管，導致Willis 環等血管發生狹窄、痙攣［2，5］，肉芽腫及炎癥細胞浸潤引起血管壁損傷，內皮細胞和成纖維細胞增生導致血管壁增厚引起增生性狹窄或閉塞性內膜增厚［7-8］，導致結核性腦炎繼發腦梗死的發生。

研究［9］顯示，妊娠使活動性結核病的總體風險增加。妊娠后雌二醇、孕酮升高，及為保護胎兒形成免疫耐受，使Th1 介導的細胞免疫被削弱，Th2 介導的體液免疫增強［9-10］，而Th1 介導的細胞免疫在抗結核感染中起主導作用［11］。妊娠期血容量增加，各臟器血液灌注量增多，微血管通透性增加，易導致結核桿菌入血造成血行播散性結核病［12］。妊娠亦增加腦梗死的發生風險。妊娠期血液高凝狀態、血容量增加、靜脈瘀滯、劇烈嘔吐、貧血、酸堿電解質代謝紊亂、感染等因素增加了妊娠期腦梗死的發生率［13］。本研究中青年妊娠中期患者，無肺部結核癥狀及影像學表現，以中樞神經系統病變引起的癥狀為首發表現，在血液高凝、貧血、酸堿電解質代謝紊亂、結核性腦膜炎Ⅲ期等基礎上出現休克、腦低灌注，引起雙側頸內動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈及其分支等血管病變，導致右額頂顳葉及左側顳葉、雙側基底節區及胼胝體膝部左側多發腦梗死。

HTS 是由多種因素引起的一組臨床綜合征，其病因復雜，包括腦膜炎［14-15］。HTS 表現多樣，可有不明原因發熱、發熱可不伴白細胞增多和血沉增高、發熱與心率變化不平行、尿崩癥、胰島素抵抗、攝食增加、水電解質代謝紊亂、高血壓、低血壓等癥狀，有上述一種或多種癥狀或體征的患者應考慮HTS 的可能［14］。結核性腦膜炎引起HTS 的機制有待進一步研究，原因可能是下丘腦位于顱中窩，接近基底滲出物，導致下丘腦因炎癥刺激、缺血性改變或腦積水直接或間接受累，引起下丘腦功能區損傷而出現HTS［3］。本例患者病程中存在攝食增加、電解質代謝紊亂、休克、胰島素抵抗、中樞性高熱等多種表現，影像學檢查見基底節區周圍多發腦梗死、腦積水、垂體腫大，診斷為繼發性HTS。HTS 原因考慮結核性肉芽腫及其破裂后炎性滲出物對下丘腦的炎性刺激，及引起Willis 環等血管發生狹窄、痙攣、血管炎等病理改變，導致下丘腦血供異常進而引起功能異常，此外可能與腦積水、腫大垂體壓迫下丘腦，引起下丘腦功能異常有關，予對癥處理及使用溴隱亭治療后上述癥狀好轉。

當考慮診斷結核性腦膜炎時，應盡早行腦脊液化驗。結核性腦膜炎腦脊液通常有如下改變：壓力增加，顏色為無色或毛玻璃樣，白細胞升高（50～500×106/L），在疾病早期，中性粒細胞和淋巴細胞的數量可能大致相等，但幾天后，以淋巴細胞為主；蛋白質升高（0. 5～3 g/L）；葡萄糖降低，同期腦脊液/血 糖＜50%［16-17］，腺 苷 脫 氨 酶（ADA）＞10 U/L［18］。Xpert MTB/RIF 快速分子檢測法可快速診斷并能夠同時進行MTB DNA和利福平耐藥突變基因檢測，是WHO 推薦的最常用的快速檢測方法［19］。宏基因組二代測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）可以對特定標本中所有核酸序列進行測序，能無偏倚性檢測各種病原體［20］，被廣泛應用于中樞神經系統感染性疾病診斷。HTS可出現下丘腦功能障礙或下丘腦-垂體-靶腺軸功能障礙，當患者有HTS 臨床表現時，可測定內分泌功能，行下丘腦-垂體抑制試驗［21］、禁水加壓素試驗鑒別中樞或外周尿崩癥。本例妊娠患者腦脊液改變基本同非妊娠期結核性腦膜炎患者，腦脊液抗酸染色陰性。PCR 檢測陽性率與載毒量有關［22］，若腦脊液中結核分枝桿菌含量達到檢測下限，PCR可協助快速診斷，但腦脊液為體液，含菌量較低、目的基因提取和擴增過程易受外界影響，可能出現假陰性結果［23］，因此同時送檢mNGS可加快診斷速度。

妊娠期行影像學檢查需綜合考慮孕周、輻射量、累積輻射量對胎兒影響。中華醫學會專家建議指出：造成胎兒不良結局的最低輻射暴露劑量通常為50～200 mGy，大劑量的暴露（＞1 Gy）容易導致胚胎死亡，單次頭部CT 和胸部CT、胸部X 線平片胎兒輻射暴露劑量分別為0. 001～0. 01 mGy 和0. 01～0. 66 mGy、0. 000 5～0. 01 mGy［24］，可見單次頭部或胸部放射檢查對胎兒不良結局產生的影響較小。因此，對于妊娠合并結核性腦膜炎的患者，嚴格把握CT 或X 線平片檢查適應癥、評估輻射暴露風險及獲益、征得患者及家屬同意、做好腹部屏蔽保護后，開展CT 或X 線平片檢查有助于患者診斷。妊娠期MRI 檢查相對安全，但含釓對比劑會增加死胎和新生兒死亡等不良事件的發生風險，因此妊娠期應避免常規使用含釓對比劑。

由于懷孕期間的生理變化，如胃蠕動減少、代謝酶活性改變、血容量增加、心輸出量改變、白蛋白降低等變化［25］，許多治療藥物在妊娠期間的吸收、分布、代謝和排泄方面的藥代動力學會發生變化。抗結核藥物通常分為一線藥物（藥物敏感結核病）和二線藥物（耐多藥結核病），一線藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等，二線藥物包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、乙硫氨酰胺、和環絲氨酸等。國外研究［27］表明，妊娠對一線藥物乙胺丁醇、吡嗪酰胺藥物代謝動力學影響較小，對利福平清除率影響較小，但對異煙肼及二線藥物代謝動力學影響有待進一步研究。國內研究［26］報道，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結核藥屬于FDA 妊娠藥物分級B、C類，經過多年的臨床實踐，國內外未發現B、C類抗結核藥對孕婦有不良影響。在考慮治療的風險和益處后，除鏈霉素外的一線抗結核藥物可在妊娠期間使用。目前針對結核性腦膜炎的最佳二線治療方案缺乏證據支持，尚無定論，二線藥物妊娠期安全性需要更多的研究。湘雅醫院報道了1例50歲結核性腦膜炎引起多部位腦梗死的患者，予阿替普酶靜脈溶栓治療24 h后，NIHSS評分由入院時10分降為1分［27］，提示靜脈溶栓可能是治療結核性腦膜炎引起多發性腦梗死的有效方法，但樣本量只有1例，尚需大樣本量的研究。對于繼發HTS 治療以癥狀為基礎，重點糾正電解質失衡，對激素分泌紊亂的使用激素對癥治療［15］。本例患者早期癥狀不典型，以神經系統表現為首發癥狀，發病半月余出現多部位腦梗死、HTS，病情進展迅速。結合患者病史、影像學檢查，臨床考慮妊娠合并結核性腦膜炎繼發腦梗死及HTS，使用四聯抗結核、激素抗炎治療、脫水降顱壓、血管活性藥物維持血壓、降血糖、降血鈉、物理聯合藥物降溫等治療，后腦脊液MTB 結核病原體檢測及mNGS均證實為結核性腦膜炎，且利福平/異煙肼耐藥基因檢測回報利福平耐藥基因突變型，擬加用二線抗結核藥物，但由于患者病情危重，家屬放棄治療。

綜上所述，妊娠合并結核性腦膜炎繼發腦梗死及HTS 少見，早期缺乏特征性臨床表現且易歸結于妊娠反應，早期診斷困難。妊娠合并結核性腦膜炎病情進展迅速，可繼發多部位腦梗死及HTS，當患者出現頭痛、發熱、神經功能缺損及影像學多形性改變時，應警惕本病可能，及時行腦脊液化驗、腦脊液病原學檢測確診，早期應用足量抗結核藥物進行治療。