家族性腺瘤性息肉病的結(jié)直腸外表現(xiàn)研究進(jìn)展

汪昭明，袁捷，趙子夜，于恩達(dá)

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸外科 遺傳性結(jié)直腸癌篩查防治中心，上海 200433

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一種高外顯率的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征，為常染色體顯性遺傳，由位于5 號染色體q22 的APC 基因雜合胚系突變引起，其主要表現(xiàn)是結(jié)直腸內(nèi)布滿成千上萬的腺瘤性息肉，如果不及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，四分之三的患者在30歲時(shí)會發(fā)展為結(jié)直腸癌，幾乎所有患者會在40～50歲時(shí)發(fā)生癌變，平均死亡年齡為42歲［1-2］。APC是一種抑癌基因，通過控制β-連環(huán)蛋白的濃度和轉(zhuǎn)錄活性，對經(jīng)典的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路起關(guān)鍵的負(fù)調(diào)節(jié)作用。大多數(shù)FAP 患者有家族史，但約25%的先證者無家族史，這部分患者的致病基因可能為從頭突變［3］。若無消化道相關(guān)癥狀出現(xiàn)，大部分無家族史的FAP 患者不會在年輕時(shí)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，從而無法及時(shí)診斷。但FAP 患者有時(shí)會表現(xiàn)出一些結(jié)直腸外癥狀，包括骨瘤、皮膚病損、牙齒異常、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大（CHRPE）、硬纖維瘤、甲狀腺癌、肝膽胰及上消化道惡性腫瘤等［4］。因此，即使未進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，臨床醫(yī)生也可以根據(jù)某些腸外表現(xiàn)建議患者行基因檢測，從而明確FAP 診斷。目前，國內(nèi)外專家提出FAP 更準(zhǔn)確的定義應(yīng)為以結(jié)直腸腺瘤為主要表現(xiàn)的全身性綜合征，這一定義強(qiáng)調(diào)了腸外表現(xiàn)是FAP 不可忽視的診斷線索，也是治療FAP的過程中必須重視的潛在風(fēng)險(xiǎn)。本文對FAP的結(jié)直腸外表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，為提高臨床對FAP 結(jié)直腸外表現(xiàn)的認(rèn)識提供依據(jù)。

1 結(jié)直腸外的消化系統(tǒng)病變

1.1 上消化道病變 十二指腸腺瘤性息肉是FAP患者常見的上消化道病變，發(fā)生率為30%～70%，好發(fā)于十二指腸降部、水平部，傾向于在乳頭周圍聚集發(fā)生。如果診治措施不到位，十二指腸腺癌的終生累積風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)可達(dá)4%［3］。FAP 患者并發(fā)十二指腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的100～330倍，而APC 基因外顯子15 的突變，特別是密碼子1400 遠(yuǎn)端突變，會導(dǎo)致嚴(yán)重的十二指腸表型［5］。十二指腸腺瘤的治療通常為內(nèi)鏡下切除，病變分期較晚、無法接受腔內(nèi)治療的患者則只能接受手術(shù)治療。BüLOW 等［6］對304例FAP 患者進(jìn)行隨訪（中位隨訪時(shí)間為14年），其中86%的患者至少接受了一次內(nèi)鏡檢查；7%的患者發(fā)生十二指腸癌，平均年齡56 歲；患者十二指腸腺瘤的終生累積風(fēng)險(xiǎn)為88%，75 歲時(shí)的累積癌癥發(fā)生率為18%；12%的患者Spigelman 分期改善，34%的患者Spigelman 分期保持不變，44%的患者Spigelman分期惡化；中位總生存時(shí)間為6.4年，其中無癥狀篩查發(fā)現(xiàn)癌癥的患者總生存時(shí)間為8.0 年，出現(xiàn)癥狀后確診癌癥的患者總生存時(shí)間僅為0.8 年。由此可見，F(xiàn)AP患者的十二指腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高，定期監(jiān)測和早期干預(yù)可顯著改善預(yù)后。

胃底腺息肉通常位于胃底或胃體，由正常胃小凹上皮下囊性擴(kuò)張的胃底腺組成，易與潴留性囊腫或錯(cuò)構(gòu)瘤混淆。FAP 患者胃底腺息肉的發(fā)生率為53%～84%，正常人群內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)率僅為5.9%［1］。一些癥狀嚴(yán)重的FAP 患者可以發(fā)生密集息肉，其胃黏膜外觀不規(guī)則、凌亂。正常人群胃底腺息肉發(fā)病率僅為5.9%，而且?guī)缀鯖]有癌變風(fēng)險(xiǎn)，而FAP 患者的胃底腺息肉可能含有上皮不典型增生成分，有可能增加胃底腺息肉的癌變風(fēng)險(xiǎn)，這一觀點(diǎn)目前仍有爭議［7］。散發(fā)性胃底腺息肉和FAP 相關(guān)胃底腺息肉的基因突變基礎(chǔ)在分子水平上存在差異，引起散發(fā)性胃底腺息肉的基因突變通常位于β-連環(huán)蛋白基因第3外顯子，且為體細(xì)胞突變，而FAP 相關(guān)胃底腺息肉中常見的基因突變是在APC 胚系突變基礎(chǔ)之上的第二個(gè)體細(xì)胞APC 突變［2］。美國胃腸病學(xué)院（ACG）指南推薦，F(xiàn)AP 患者應(yīng)在25～30 歲開始進(jìn)行十二指腸篩查，并持續(xù)終生，篩查頻率由Spigelman評分衡量的十二指腸息肉病的嚴(yán)重程度決定，一般檢查間隔為0.5年～4.0年［8］。

1.2 肝膽胰腫瘤 肝母細(xì)胞瘤是一種典型的單發(fā)、邊界清晰的腫塊，F(xiàn)AP 患者發(fā)生肝母細(xì)胞瘤的機(jī)制與APC基因5′端突變有一定相關(guān)性［8］。肝母細(xì)胞瘤是最常見的小兒肝臟惡性腫瘤之一，可能起源于在胚胎發(fā)生過程中經(jīng)歷惡性轉(zhuǎn)化的肝祖細(xì)胞。肝母細(xì)胞瘤可能是FAP 患兒的首發(fā)表現(xiàn)，也可能是新生兒甚至可能是整個(gè)FAP 家系中的第一個(gè)表現(xiàn)。TROBAUGH-LOTRARIO 等［9］對1970 年—2017 年報(bào)道的所有FAP 合并肝母細(xì)胞瘤病例進(jìn)行分析，最終篩選出了109 例患者，其中35 例肝母細(xì)胞瘤的診斷早于FAP的診斷。目前指南尚無有效且普遍接受的監(jiān)測建議，但ACG 指南提到，肝母細(xì)胞瘤家族史可能是6 個(gè)月至6 歲兒童進(jìn)行血清甲胎蛋白與肝臟超聲檢查的指征［8］。

FAP 患者的膽囊、膽管和胰腺的腺瘤性改變和癌變均有報(bào)道，但目前指南無明確監(jiān)測建議。膽管腺瘤可引起膽管梗阻，YAN 等［10］報(bào)道了1 例膽總管多發(fā)腺瘤病例，患者為40 歲女性，曾因急性膽管炎在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受了腹腔鏡膽囊切除術(shù)、膽總管探查術(shù)和腫塊切除術(shù)以及T 管引流術(shù)；膽總管遠(yuǎn)端可見多發(fā)性息肉樣病變，病理結(jié)果為腺瘤伴輕度至中度不典型增生；而后反復(fù)發(fā)熱，最終發(fā)現(xiàn)壺腹腫塊并接受了胰十二指腸切除術(shù)。FAP相關(guān)胰腺惡性腫瘤很少見，其遺傳相關(guān)性存在爭議。雖然FAP 患者并發(fā)胰腺癌的絕對終生風(fēng)險(xiǎn)較低（約為2%），但據(jù)估計(jì)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4倍以上。因大多數(shù)胰腺癌與其他基因突變相關(guān)，如KRAS 和P53，目前很難證明FAP患者并發(fā)胰腺癌是否與APC基因突變有關(guān)。

2 CHRPE

在FAP患者中CHRPE 發(fā)病率高達(dá)90%，可在出生時(shí)就已經(jīng)發(fā)生，而在普通人群中的發(fā)病率僅為1.2%～4.4%［12］。CHRPE是一種發(fā)生于單側(cè)或雙側(cè)視網(wǎng)膜內(nèi)深色色素沉著病變，多數(shù)呈橢圓形或圓形，大小與視盤相似，通過簡單、低成本的眼底鏡檢查就可以發(fā)現(xiàn)。視網(wǎng)膜色素上皮的細(xì)胞分化和黑色素生成可通過APC基因的作用實(shí)現(xiàn)，CHRPE 的組織學(xué)特征為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞體積是正常細(xì)胞的兩倍，細(xì)胞內(nèi)充滿黑色素顆粒，細(xì)胞核失去基本極性。FAP 患者中CHRPE 的極高發(fā)生率使其成為篩查FAP 的一個(gè)潛在途徑，F(xiàn)AP 患者發(fā)生CHRPE 通常為雙側(cè)、多發(fā)的，特異性可達(dá)95%～100%［2］。

2020 年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析指出，F(xiàn)AP 患者合并CHRPE 的比例為80%，但未確診為FAP的息肉病高 危 患 者 合 并CHRPE 的 比 例 僅 為31.12%［11］。CHRPE 不能替代結(jié)腸鏡而單獨(dú)作為FAP 家族史陽性患者的診斷依據(jù)，但因其簡單無創(chuàng)、并發(fā)率高，非常適合FAP 先證者的家系成員在接受基因檢測和結(jié)腸鏡檢查之前進(jìn)行篩查。ACG 指南也建議，發(fā)生CHRPE 的患者建議進(jìn)行腺瘤性息肉病的進(jìn)一步檢查［8］。因此，對于FAP 的診斷應(yīng)提倡眼底檢查、結(jié)腸鏡檢查和基因檢測相結(jié)合的方式。

3 甲狀腺癌

FAP患者終生并發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)約為2%，多為女性［8］。與散發(fā)性甲狀腺癌類似，F(xiàn)AP 相關(guān)的甲狀腺癌為非侵襲性，主要治療方式包括手術(shù)、碘-131治療等，預(yù)后通常較好。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在FAP伴發(fā)甲狀腺癌的患者中，34%的患者甲狀腺癌診斷先于FAP 診斷，F(xiàn)AP 和甲狀腺癌的平均診斷年齡分別為29、31 歲；95%的患者為女性，最常見的病理類型為乳頭狀癌（83.3%），79.2%的APC 基因突變位于5′端［13］。與常見的乳頭狀癌不同，在FAP 相關(guān)甲狀腺癌患者中，70%～90%表現(xiàn)為篩狀—桑椹亞型甲狀腺乳頭狀癌（CMV-PTC），其組織學(xué)特征為獨(dú)特的篩狀、濾泡狀、乳頭狀、小梁狀、實(shí)性和上皮桑椹型［14］。CMV-PTC 不僅與APC 胚系突變有關(guān)，還可能繼發(fā)于APC 基因和調(diào)控β-連環(huán)蛋白成分基因的體細(xì)胞突變，β-連環(huán)蛋白的積累是家族性和散發(fā)性CMV-PTC的標(biāo)志性特征。CMV-PTC極為罕見，僅占一般甲狀腺癌的0.16% 和甲狀腺乳頭狀癌的0.2%，而且與散發(fā)性CMV-PTC 中的單發(fā)病灶相比，F(xiàn)AP 患者的CMV-PTC 通常是雙側(cè)、多發(fā)的。ACG 指南推薦，F(xiàn)AP 患者應(yīng)每年進(jìn)行一次甲狀腺超聲檢查［8］。PARK 等［14］回顧性分析了15 例CMV-PTC 患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)多發(fā)CMV-PTC均與FAP的發(fā)病相關(guān)。因此，多發(fā)CMV-PTC可以作為FAP診斷的依據(jù)之一，患者確診CMV-PTC 后應(yīng)立即進(jìn)行腸鏡檢查和APC基因檢測。

4 腹腔內(nèi)外硬纖維瘤

硬纖維瘤也叫侵襲性纖維瘤病，是一種罕見的間葉源性腫瘤，也是FAP 患者預(yù)防性全大腸切除術(shù)后的主要死因之一，同時(shí)也是Gardner綜合征的主要表現(xiàn)之一。FAP 患者的硬纖維瘤發(fā)病率為10%～15%，是普通人群的800～1 000 倍［15］。散發(fā)性硬纖維瘤和FAP 相關(guān)硬纖維瘤的發(fā)病均由Wnt/β-連環(huán)蛋白通路驅(qū)動。FAP相關(guān)硬纖維瘤患者APC基因突變常位于或超過3′端密碼子1444，而散發(fā)性硬纖維瘤常與β-連環(huán)蛋白基因CTNNB1 的體細(xì)胞突變有關(guān)。除基因突變位點(diǎn)外，F(xiàn)AP相關(guān)硬纖維瘤與手術(shù)、創(chuàng)傷、激素水平和女性的生育史等均有關(guān)［16］。

雖然FAP 相關(guān)硬纖維瘤是無轉(zhuǎn)移性的良性腫瘤，但通常認(rèn)為其具有局部侵襲性，可引發(fā)局部浸潤和組織破壞，并導(dǎo)致患者疼痛及器官功能減退。FAP 相關(guān)硬纖維瘤可發(fā)生在腹腔內(nèi)外，腹腔內(nèi)硬纖維瘤多為侵襲性纖維瘤病的形式，在腸系膜皺襞或腹膜后組織中發(fā)生，表現(xiàn)為腸系膜增厚，呈白色斑塊樣，最后發(fā)展為侵入性生長的腫塊；而腹腔外硬纖維瘤起源于肌肉—腱膜結(jié)構(gòu)，以彌漫性生長方式向局部脂肪和纖維組織生長，可見于頭、頸和四肢。診斷硬纖維瘤并不困難，腹腔內(nèi)體積較大的硬纖維瘤可通過消化道癥狀或經(jīng)查體發(fā)現(xiàn)，腹腔外硬纖維瘤患者常可以自行發(fā)現(xiàn)。增強(qiáng)64層螺旋CT或1.5 T MRI均可以有效發(fā)現(xiàn)硬纖維瘤，且MRI 對腹腔外硬纖維瘤可能更敏感，病理診斷仍然是硬纖維瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［17］。目前FAP 相關(guān)硬纖維瘤的治療方法主要包括觀察、手術(shù)、放射治療、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、激素、酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）和細(xì)胞毒性化療［18-23］。

5 骨骼、肌肉、皮膚病變

5.1 骨瘤及牙齒異常 Gardner綜合征的概念最早于1951 年提出，定義為結(jié)直腸息肉病、骨瘤和軟組織腫瘤（上皮囊腫、纖維瘤、硬纖維瘤）的三聯(lián)征［24］。隨著基因檢測與分子診斷技術(shù)的發(fā)展，Gardner綜合征現(xiàn)在已經(jīng)確認(rèn)由APC 基因突變引起，被歸為FAP的一種亞型。

骨瘤可大可小，小的僅表現(xiàn)為骨骼輕微增厚，大的可發(fā)展到影響全身骨骼的巨大腫塊，特別好發(fā)于頜面部，由觸診或X 線檢查即可發(fā)現(xiàn)。THOMAIDIS等［25］的病例報(bào)道中，1 例32 歲高加索男子以頜面部多發(fā)骨瘤導(dǎo)致的不對稱畸形為首發(fā)癥狀，無胃腸道癥狀及FAP 家族史；臨床醫(yī)生考慮到該患者存在Gardner綜合征的可能性，對其進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查后發(fā)現(xiàn)密集的結(jié)腸多發(fā)息肉，由此確診為FAP。YU 等［26］報(bào)道了首例黃種人Gardner綜合征，1例22歲的中國男性患者以顱骨及頜面部多發(fā)骨瘤為惟一表現(xiàn)，問診過程中發(fā)現(xiàn)其多名家族成員為結(jié)直腸癌或息肉病伴發(fā)骨瘤，其父親因結(jié)直腸息肉病接受了結(jié)腸切除術(shù)，另有4名家族成員死于結(jié)直腸癌；臨床醫(yī)生據(jù)此推測了FAP 的診斷，但患者腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉，而對該患者進(jìn)行基因檢測發(fā)現(xiàn)其APC 基因第15 外顯子15～17 密碼子發(fā)生突變，由此確診為FAP；此病例證明，F(xiàn)AP 患者并不一定有結(jié)直腸腺瘤發(fā)生，這種情況下更不會出現(xiàn)消化道相關(guān)癥狀。因此，當(dāng)腸外表現(xiàn)為FAP 患者的首發(fā)癥狀時(shí)，要及時(shí)建議患者進(jìn)行APC基因檢測。

FAP患者還經(jīng)常出現(xiàn)牙齒異常，如多生牙齒、先天缺牙、阻生牙和牙瘤等，諸如此類的牙齒發(fā)育異常可由X 線檢查發(fā)現(xiàn)。與骨瘤類似，F(xiàn)AP 患者的口腔癥狀也可以先于胃腸道癥狀出現(xiàn)［27］。

5.2 皮膚病變 FAP患者在進(jìn)行皮膚專科查體時(shí)，可發(fā)現(xiàn)一系列良性皮膚損害，包括表皮樣囊腫、纖維瘤、纖維瘤病、脂肪瘤和毛母質(zhì)瘤［28］。表皮樣囊腫通常無癥狀，也可能伴有瘙癢、炎癥或破潰。50%～65%的FAP 患者存在表皮樣囊腫，發(fā)生于青春期之前，主要發(fā)生在頭顱、面部和四肢，無惡性潛能［26］。BURGER 等［28］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，56 例FAP 患者進(jìn)行全身皮膚檢查后，有48.2%的FAP 患者至少有一處FAP 相關(guān)皮膚損害，而對照組中僅有34.5%；在20～49 歲FAP 患者中脂肪瘤的發(fā)病率高出對照組3 倍，在FAP 患者中多發(fā)脂肪瘤和合并性皮膚損害更為普遍。值得提出的是，前述的良性皮膚損害也普遍發(fā)生在健康人群中，而且脂肪瘤等皮膚損害通常無明顯癥狀，體積較小時(shí)很難被患者自行發(fā)現(xiàn)。因此，在FAP 患者中，盡管多發(fā)性脂肪瘤或合并性皮膚損害的發(fā)病率明顯較高，但其作為診斷依據(jù)的敏感性太低，臨床上并不可靠。

6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變

Turcot 綜合征是于1959 年提出的，TURCOT等［29］描述了兩個(gè)患有結(jié)直腸腺瘤性息肉的青少年家族成員，其并發(fā)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。后來人們注意到，Turcot 綜合征是一組異質(zhì)性疾病，至少包括兩個(gè)亞型。第一種亞型屬于DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因之一的胚系突變，如HPSM2 或HMLH1，在Lynch 綜合征患者中出現(xiàn)，病理表現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。第二種亞型的病理類型通常是髓母細(xì)胞瘤，常發(fā)生于APC基因胚系突變的背景下。髓母細(xì)胞瘤起源于胚胎細(xì)胞，是一種侵襲性腦瘤，常見于兒童；由于顱內(nèi)壓增高，患者通常表現(xiàn)為頭痛、嘔吐等看似良性的癥狀。臨床上髓母細(xì)胞瘤的治療原則是手術(shù)與放化療相結(jié)合，治療后患者5 年生存率為70%～80%［2］。研究表明，與具有其他APC 基因突變的FAP 患者相比，APC 突變位于密碼子697～1224 之間的FAP 患者發(fā)生腦腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了3 倍，發(fā)生髓母細(xì)胞瘤的 風(fēng) 險(xiǎn) 增 加 了13 倍［30］。在FAP 患 者 和 可 檢 測 到APC 基因突變的患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤尤其是髓母細(xì)胞瘤多發(fā)生于兒童時(shí)期，在突變位于APC 基因密碼子886～1217的女性FAP患者中更為常見。

APC 蛋白參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，在突觸前后復(fù)合體的發(fā)育中起關(guān)鍵作用，而突觸功能在學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵作用。因此，在APC 蛋白功能缺陷的患者中，其注意力、記憶和執(zhí)行功能的神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域可能會出現(xiàn)特殊困難。目前對于FAP 患者神經(jīng)認(rèn)知方面的研究甚少，但現(xiàn)有研究均提示APC 蛋白在神經(jīng)認(rèn)知功能過程中起到重要作用。因此，該方面研究是有必要的，在未來將可能有助于對FAP患者進(jìn)行認(rèn)知篩查。

綜上所述，F(xiàn)AP的結(jié)直腸外表現(xiàn)呈多樣化，遍布全身各器官及組織，發(fā)病率參差不齊；其中一些病變具有較高的危險(xiǎn)性，需密切監(jiān)測，如硬纖維瘤、十二指腸癌；一些病變發(fā)生率高，檢查方式簡單，敏感度較高，有成為FAP 篩查手段的潛在可能，如CHRPE、骨瘤等。對FAP 患者僅進(jìn)行結(jié)直腸檢查和治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的，需要對患者全身各系統(tǒng)都進(jìn)行定期監(jiān)測。對腸外表現(xiàn)的研究也有助于我們對FAP 的疾病自然史的了解，從而更好地為患者及家族成員提供治療方案、監(jiān)測建議及遺傳咨詢等。