基于數據挖掘的藥品風險監測指標體系構建

孫潔胤，王樂健，吳惠芳，曾平莉

(浙江藥科職業大學，浙江 寧波 315100)

0 引言

進入大數據時代，構建高效的“藥品風險監測預警防控系統”，對藥品全生命周期中潛在的風險進行預警，有利于及時、靈敏地感知藥品安全運行態勢，及早發現潛在安全風險，提高處置靶向性和有效性，快速消除藥品安全隱患，提升藥品安全風險管控能力。因此，本文對藥品全生命周期中的安全風險因素進行梳理，以建立一套基于跨部門多源數據的風險指標體系[1]。

1 研究方法

收集藥品全生命周期中可能影響藥品安全的因素，包括以下幾個。

1)對藥品生產企業進行調研，分析影響藥品安全各環節的因素。

2)來自藥品監督管理部門系統內的數據，包括國家局與各地藥品抽檢不合格公告、各藥品生產企業GMP檢查報告以及浙江省藥品不良反應中心的藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)信息等。清洗后的數據，采用SAS JMP pro軟件進行聚類分析。

3)來自浙江省大數據局、省疾控、醫保中心、經信委等機構的數據。首先，對收集的大量數據進行數據挖掘，數據清洗和統計分析；其次，建立藥品風險專家庫，采用德爾菲法對風險因素清單進行梳理，根據專家經驗對風險因素與風險結果進行關聯分析；最終構建藥品安全風險指標體系如圖1所示。

圖1 藥品風險監測指標體系構建工作流程

2 結果與討論

2.1 生產企業數據的風險指標分析

對浙江省藥品生產企業通過電話訪問、座談、問卷調查、研討會等方式進行調研，分析藥品生產中可能對藥品安全產生影響的風險指標。

藥品批準文號有效期5年，到期6個月前應提出申請，企業在到期6個月內仍尚未申請提示企業可能會放棄該品種，這類放棄行為可能是處于經濟原因，也可能是由于產品本身存在潛在的風險，因此將該因素列入重要的風險指標。

供應商變更，特別是原輔料來源的改變，可能會對產品的質量產生一定的影響，即使是乳糖、淀粉這些常見的輔料改變來源后，都有可能影響某些口服制劑的溶出行為，從而影響產品的生物等效性。原料的來源改變影響更甚，不同廠家由于生產工藝不能保證完全一致，其原料的粒徑甚至晶型都會發生變化。

工藝變更帶來的風險是巨大的，“纈沙坦事件”是典型案例，即使華海藥業生產的纈沙坦原料藥工藝變更通過了各國監管機構的批準，但仍然發生了因工藝改變而導致的極微量基因毒性雜質亞硝基二甲胺(NDMA)的產生，該事件提示監管機構在工藝變更審批中更應關注科學性。

企業定期向監管部門上報數據，特別是疫苗生產企業。目前國家實行藥品生產企業企業年報制度，企業需要每年向省級監管部門申報其產品的生產銷售、上市后研究以及風險管理方面諸多數據。年報的異常能反映出藥品的質量波動。

退貨率異常、工藝控制中關鍵指標離散度異常、中控報廢率異常這些數據能反映出潛在的藥品質量變化，但此類數據屬于企業內部數據，通常監管機構很難獲取。浙江省目前已試點了藥品生產企業的“黑匣子”數字監管，生產企業的各種數據以區塊鏈方式上傳至“黑匣子”，監管機構通過對“黑匣子”數據實時或延時地抓取，能敏銳地對異常數據進行感知。通過“黑匣子”模式，監管機構可以實現某種程度上的企業QA角色。冷鏈異常數據對于溫敏型藥品非常重要，特別是對于大部分疫苗產品，目前冷鏈配送的藥品若存在異常數據，接收單位將予以拒收。

結合以上分析，將文號臨期、供應商變更、工藝變更、上報數據異常、退貨率異常、工藝控制中關鍵指標離散度異常、中控報廢率異常、冷鏈異常等數據列入風險指標[2-3]。藥品生產企業的自控數據可以很好地反映藥品生產環節的風險，如果能將此類風險在藥品流通之前及時發現，能大大提升藥品安全水平。

2.2 藥品監管部門數據挖掘與風險指標分析

2.2.1 藥物不良反應

分析浙江省5年內ADR數據48萬余條，結果顯示浙江省內ADR平均每月發生數量呈正態分布，偶有超出控制范圍的月份(見圖2)。提示當某個月ADR發生率明顯超過控制范圍時，應當予以重視。

考察5年間48萬余條ADR的嚴重程度，其中嚴重ADR雖然占比不高，死亡和出現后遺癥合計占0.1%，但因后果嚴重，應特別重視，對于抗癌藥等特殊品種，也應當注意到疾病本身的特點。根據ADR數據挖掘結果，將嚴重ADR率和普通ADR率列入風險體系，前者的權重應大于后者。

(a)浙江省每月ADR發生數量正態分布圖 (b)浙江省每月ADR發生數量控制圖

2.2.2 全國化學藥品抽檢不合格數據

通過對全國抽檢數據的分析，對不合格數據進行數據清洗后，采用Ward法對風險因素進行層次聚類分析，得到系統樹圖和星座圖，如圖3所示。

圖3 化學藥品不合格公告信息層次聚類結果

抽檢不合格品種前3位為鹽酸金霉素眼膏、氯霉素滴眼液和諾氟沙星膠囊，其生產廠家分布于全國，提示藥品風險監測預警系統除關注省內生產廠家風險外，還應重視輸入性風險；不合格產品的具體劑型以片劑、注射劑、膠囊劑最多，但對于單一品種而言其風險較為分散，反而是眼用制劑鹽酸金霉素眼膏、氯霉素滴眼液風險較高。不合格項目主要體現為可見異物、含量、有關物質、溶出度，這些均與藥品的安全性、有效性密切相關，是產品出廠檢驗的重要項目，應可將風險控制在出廠前，提示風險預警系統中應考慮企業質量自控環節。不合格供樣來源主要為醫藥公司、藥店、醫院，通過生產廠家上報僅占5%，說明目前的藥品安全風險管控仍停留在事后監管，大多數不合格藥品是在已經進入了流通領域后才被發現問題，提示應當將風險監管的重心向前遷移，重視藥品在生產環節中的安全隱患，將風險消除在流通之前。

2.2.3 藥品GMP檢查

匯總5年的GMP檢查報告、飛行檢查報告等數據，對企業發生的缺陷項進行分析統計。零缺陷報告幾乎不存在，缺陷數量和嚴重程度反映了企業內部質量管理問題的嚴重程度。若存在嚴重缺陷，即使只有1條嚴重缺陷，企業的風險也顯著高于有數條普通缺陷的企業。提示缺陷嚴重程度比缺陷數量重要，但由于GMP檢查中缺陷的嚴重程度判定存在一定人為主觀因素，目前通過嚴重缺陷及普通缺陷的數量來進行評價。

2.2.4 投訴舉報

藥品生產企業偶有來自患者的投訴或者內部員工舉報，但有時可能出自打擊報復。根據對藥品稽查部門數據的分析，藥監部門收到舉報后第一時間組織飛行檢查，結果顯示大部分企業雖然存在一些GMP缺陷，但與舉報內容沒有相關性。少量舉報經飛行檢查被證實。根據數據分析結果，認為投訴舉報的絕對數量與風險相關性不高，若一旦舉報被證實，則存在巨大風險。

2.2.5 企業生產線風險等級

藥品生產企業存在高風險產品時，發生ADR的概率會顯著增加，其中風險最大的是疫苗及生物制品，其次為無菌藥品如注射劑、眼用制劑，其他產品的風險相對較低。抗癌藥雖然ADR較多，但可能受疾病本身的影響，難以判斷是產品風險還是疾病原因。經研判，將企業是否存在高風險產品線作為風險指標之一。

2.3 監管機構外部大數據挖掘及其風險指標分析

通過對浙江省大數據局、省疾控、醫保中心、經信委等機構的數據進行分析，發現來自企業層面的數據是重要的風險指標組成，包括行政處罰、企業信用異常、行業信用異常、法人失信、企業經濟問題、政策環境高風險、藥品質量輿情等。

行政處罰會被記錄到企業信用中，并且從招投標、投資融資、土地出讓、政府獎勵等各個方面影響企業的發展；企業或者行業的信用異常以及法人失信會減弱或喪失公眾對其信任度；企業經濟問題反映了企業在運營中存在的風險，導致企業不能正常有序地開展業務；政策環境存在高風險時，企業的發展勢必收到影響；當藥品質量出現輿情問題時，要特別予以關注，無論“長春長生”事件還是“山東疫苗”事件，都在網絡上發酵了一段時間后才被監管部門關注到，提示輿情獲取、分析及反應要迅速準確。

除了來自產品和企業的風險，區域層面也應受到重視。當一個區域普遍存在高風險產品和企業時，反映出當地監管部門可能存在一定程度的問題。

2.4 風險清單梳理和指標體系構建

建立藥品風險專家庫，采用德爾菲法對來自生產企業數據、監管部門數據以及其他省級部門的數據進行風險因素與風險結果關聯分析，并經專題座談和專家問卷調查，得到風險監測的指標體系[4]，如圖4所示。

圖4 藥品生產環節中安全風險指標體系

在藥品的生產、配送、流通、使用全生命周期中，安全風險來自于產品自身、企業、區域3個層面。產品層面指標有抽檢不合格、嚴重ADR率、普通ADR率、文號臨期、供應商變更、工藝變更、上報數據異常、退貨率異常、工藝控制中關鍵指標離散度異常、中控報廢率異常、冷鏈異常等；企業層面指標如產品線有高風險產品、被證實的投訴舉報、檢查有嚴重缺陷、行政處罰、政策環境高風險、企業信用異常、行業信用異常、法人失信、企業經濟問題、藥品質量輿情等。針對各地市藥品安全監管，設置了地市區域風險指標，包括區域中各類檢查、不合格率、ADR率、企業信用、輿情等。

3 結論

通過對藥品生產企業、藥品監管部門以及監管部門外部機構的數據挖掘，從藥品產品、生產企業、區域3個層次，建立了一套可以科學靈敏地反映藥品風險的指標體系。對各項指標進行權重賦值并數學建模，并通過一定手段對風險進行監測和預警，從而達到藥品智慧監管目的。