TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)普通成年人NAFLD 患病風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值

曾冠男 盧世云 施冰

NAFLD 是慢性肝病的最主要原因,其全球患病率約為29.8%［1］,由NAFLD 引起的終末期肝病已成為肝移植的第二大適應(yīng)證［2］,疾病負(fù)擔(dān)呈指數(shù)增長(zhǎng)［3］,給公共衛(wèi)生帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。因此通過(guò)簡(jiǎn)單有效的篩查方法及早識(shí)別和管理NAFLD 人群非常重要。NAFLD與代謝綜合征(MetS)密切相關(guān),脂肪肝會(huì)過(guò)量產(chǎn)生MetS 的兩個(gè)關(guān)鍵成分葡萄糖和TG,同時(shí)NAFLD 又是MetS 的肝臟表現(xiàn)［4］。NAFLD 發(fā)病機(jī)制的知識(shí)仍然不完整,“多重打擊”假說(shuō)認(rèn)為多重?fù)p傷共同作用于遺傳易感者以誘發(fā)NAFLD,其中胰島素抵抗(IR)是NAFLD發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)［5］。TyG 指數(shù)是基于空腹TG 和FPG 水平計(jì)算所得生化標(biāo)志物,TyG 指數(shù)被認(rèn)為是IR簡(jiǎn)單易得且有用的替代生物標(biāo)志物［6］。結(jié)合肥胖指數(shù)(BMI、WC、WHtR) 的改良TyG 指 數(shù)(TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR)被報(bào)道在IR 預(yù)測(cè)方面優(yōu)于單獨(dú)的TyG 指數(shù)［7］。基于NAFLD 和IR 的關(guān)聯(lián),最近有研究表明TyG 可有效識(shí)別有NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體［8］。肥胖在NAFLD 的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用［9,10］。本研究旨在比較TyG 指數(shù)和改良TyG 指數(shù)在普通成年人中識(shí)別NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的有用性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017～2018 年NHANES 匯總的數(shù)據(jù)進(jìn)行橫斷面研究,NHANES 已獲得美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心(NCHS)倫理審查委員會(huì)(ERB)批準(zhǔn),所有參與者都提供了書面知情同意。共有5569 名成年人(年齡≥20 歲)參與調(diào)查,排除病毒性肝炎證據(jù)的參與者82 例：乙型肝炎病毒(HBV)感染通過(guò)表面抗原陽(yáng)性表明,丙型肝炎病毒(HCV)感染通過(guò)丙型肝炎抗體陽(yáng)性表明；根據(jù)美國(guó)國(guó)家酒精濫用和酗酒研究所設(shè)定的定義排除過(guò)度飲酒者717 例：女性≥3 標(biāo)準(zhǔn)杯/d,男性≥4 標(biāo)準(zhǔn)杯/d,酗酒(2 h 內(nèi),女性≥4 標(biāo)準(zhǔn)杯或男性≥5 標(biāo)準(zhǔn)杯)≥5 d/個(gè)月；排除使用治療糖尿病或血脂異常藥物者1440 例；排除未完成肝臟超聲瞬時(shí)彈性成像(LUTE)或LUTE 數(shù)據(jù)不完整者660 例；排除缺乏FPG 及血脂數(shù)據(jù)者1434 例；最終納入1236 例參與者。篩選流程見(jiàn)圖1。根據(jù)是否發(fā)生NAFLD 將參與者分為NAFLD 組(467 例)和非NAFLD 組(769 例)。

圖1 篩選流程

1.2 NAFLD 的定義 通過(guò)配備M 型和XL 型探頭的FibroScan? 502 V2 Touch測(cè)量CAP作為肝臟脂肪變性的指標(biāo)。基于近期一項(xiàng)具有里程碑意義的研究［11］,NAFLD 定義為CAP≥274 dB/m,同時(shí)排除HBV 或HCV感染者及過(guò)度飲酒者。此外,考慮到在不同的研究中使用了不同的CAP 截止值［12］,本研究使用不同的CAP 截止值(248、294、302 dB/m)來(lái)定義 NAFLD 與274 dB/m 為截止值的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

1.3 TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)的計(jì)算公式 本研究納入了參與者的空腹TG 和FPG,以及體重、身高和WC。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,分別計(jì)算TyG、TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR［7］,具體計(jì)算公式如下。

1.4 其他人口學(xué)資料 收集參與者性別、年齡、吸煙、肥胖狀況信息。根據(jù)NCHS 分類,吸煙＜100 支者被定義為從不吸煙者；吸煙＞100 支但在調(diào)查時(shí)未吸煙者被定義為曾經(jīng)吸煙者；吸煙＞100 支且在調(diào)查時(shí)仍吸煙者定義為當(dāng)前吸煙者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的標(biāo)準(zhǔn),BMI≥30 kg/m2定義為肥胖。

1.5 觀察指標(biāo) 比較兩組的臨床特征和生化特征,評(píng)估TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)在預(yù)測(cè)NAFLD 中的準(zhǔn)確性和閾值,并分析其敏感性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Empower(R)3.0 版和R 語(yǔ)言4.13 版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用survey 軟件包進(jìn)行復(fù)雜抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)分析,采用pROC 軟件包進(jìn)行ROC 曲線分析。按照NHANES 分析指南,連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,使用復(fù)雜調(diào)查樣本的t檢驗(yàn)；分類變量以率(%)表示,使用Rao&Scott's 二階修正的χ2檢驗(yàn)；為了評(píng)估最佳截止點(diǎn),進(jìn)行ROC 曲線分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床特征和生化特征比較 本研究共納入1236 例參與者,約35.2%的參與者患有NAFLD［95%CI=(32.1%,38.4%)］。兩組性別和吸煙情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；NAFLD 組的年齡、肥胖占比、空腹TG、FPG、ALT、AST、尿酸、BMI、WC、WHtR、TyG、TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR 均 高于非NAFLD 組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組的臨床特征和生化特征比較［n(%),］

表1 兩組的臨床特征和生化特征比較［n(%),］

注：除性別、吸煙外,兩組其他指標(biāo)比較,P＜0.05

2.2 評(píng)估TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)在預(yù)測(cè)NAFLD中的準(zhǔn)確性和閾值 TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD 的準(zhǔn)確性較差,改良TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD 的準(zhǔn)確性明顯提高。根據(jù)ROC 曲線分析,TyG-WC 的AUC(0.811) 最大,95%CI=(0.786,0.835),敏感性為0.787,特異性為0.700,最佳閾值為822.376；其次是TyG-WHtR［AUC 為0.801,95%CI=(0.776,0.826),敏感性為0.778,特異性為0.704,最佳閾值為4.974］和TyG-BMI［AUC 為0.791,95%CI=(0.776,0.816),敏感性為0.809,特異性為0.653,最佳閾值為232.102］。在亞組分析中,改良TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD 的準(zhǔn)確性也均優(yōu)于TyG 指數(shù)。見(jiàn)表2,表3。

表2 TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD 的AUC

表3 TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD 的最佳閾值、特異性、敏感性

2.3 敏感性分析 在敏感性分析中,不管CAP 采用何截止值,改良TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD 的準(zhǔn)確性均優(yōu)于TyG 指數(shù)。見(jiàn)圖2,圖3,圖4,圖5。

圖2 CAP≥274 dB/m 為截止值所定義的NAFLD 的ROC 曲線

圖3 CAP≥248 dB/m 為截止值所定義的NAFLD 的ROC 曲線

圖4 CAP≥294 dB/m 為截止值所定義的NAFLD 的ROC 曲線

圖5 CAP≥302 dB/m 為截止值所定義的NAFLD 的ROC 曲線

3 討論

隨著NAFLD 相關(guān)的肝硬化和肝癌的患病率不斷增加,NAFLD 的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)變得巨大［3］。肝活檢是對(duì)NAFLD 進(jìn)行診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但這種方法具有侵入性、成本高,對(duì)于NAFLD 流行病學(xué)調(diào)查的開(kāi)展是不切實(shí)際的。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多早期檢測(cè)NAFLD 的非侵入性預(yù)測(cè)模型,如脂肪測(cè)試(steato test)、脂肪肝指數(shù)(FLI)、肝脂肪變性指數(shù)(HSI)、脂質(zhì)積聚產(chǎn)物(LAP)［13］。然而,這些評(píng)分在臨床實(shí)踐中并未獲得太大的普及,因?yàn)橛?jì)算復(fù)雜或成本高昂。因此,需要開(kāi)發(fā)易于測(cè)量、具有成本效益且切實(shí)可行的NAFLD 篩查方法。TyG 指數(shù)首先由Simental-Mendía 等［14］開(kāi)發(fā),被認(rèn)為是衡量IR 的新的替代指標(biāo),而改良TyG 指數(shù)能更好地反映IR的狀態(tài)［6,7］。隨后有研究證實(shí)了TyG 指數(shù)在健康人群NAFLD 篩查中的有用性［8］。TyG 指數(shù)的預(yù)測(cè)能力可以通過(guò)TG 和FPG 在IR 中的不利影響來(lái)解釋［15］,而IR在NAFLD 的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用［5］,另一種可能的解釋是NAFLD 的脂毒性和糖毒性的分子機(jī)制［16］。

NAFLD 與肥胖之間的關(guān)聯(lián)已知［9,10］,脂肪組織通過(guò)脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子譜的失平衡介導(dǎo)NAFLD的代謝炎癥［17］。BMI、WC、WHtR 是臨床上常用于評(píng)價(jià)肥胖的人體測(cè)量指標(biāo),其也是NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)測(cè)因子［18］。有學(xué)者提出,與單純TyG 指數(shù)相比,TyG 和肥胖指數(shù)相結(jié)合的改良TyG 指數(shù)可能是更強(qiáng)烈的NAFLD 預(yù)測(cè)因子。早前有研究顯示TyG-BMI 在識(shí)別非肥胖NAFLD 患者方面優(yōu)于TyG［19］,但研究對(duì)象僅包括非肥胖人群,因此該結(jié)論不能推廣到其他人群,另外未評(píng)估TyG-WC、TyG-WHtR 在識(shí)別NAFLD 方面的有效性。近期一項(xiàng)來(lái)自伊朗針對(duì)184 名成年人進(jìn)行的研究中,結(jié)果表明TyG 及TyG-BMI、TyG-WC 與NAFLD 之間存在顯著聯(lián)系,其中TyG-WC 是一個(gè)更好的指標(biāo)。然而,他們的研究只包括無(wú)糖尿病超重/肥胖參與者,且數(shù)量相當(dāng)少［20］。韓國(guó)一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的研究顯示TyG-WC 在識(shí)別成年人NAFLD 方面優(yōu)于TyG-BMI、TyG［21］,但比較指標(biāo)不包括TyGWHtR。另一項(xiàng)使用日本普通人群健康體檢數(shù)據(jù)的研究結(jié)果顯示,TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR 是一般人群NAFLD風(fēng)險(xiǎn)篩查的最佳選擇［22］,與本研究結(jié)果一致。不同的是他們的研究結(jié)果顯示TyG-BMI 的AUC 最大,其次是TyG-WC、TyG-WHtR。這可能是因?yàn)榕c本研究參與者的種族差異和代謝狀況不同所導(dǎo)致。本研究發(fā)現(xiàn)TyG-WC 具有最高的AUC,其次是TyG-WHtR。有研究發(fā)現(xiàn)體脂分布比全身脂肪量更重要,內(nèi)臟肥胖是NAFLD 的更好預(yù)測(cè)指標(biāo)［9］,而WC 和WHtR 是內(nèi)臟肥胖的常用指標(biāo)。可以解釋,與TyG-BMI 相比,TyGWC、TyG-WHtR 在預(yù)測(cè)NAFLD 中顯示出更好的判別能力。

本研究有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)：①本研究全面比較了TyG 指數(shù)和改良TyG 指數(shù)在預(yù)測(cè)普通成年人NAFLD中的價(jià)值,研究人群包括非肥胖、超重和肥胖人群,樣本量大,體現(xiàn)了種族多樣性；②先前的研究多是使用超聲檢查來(lái)評(píng)估NAFLD［19,21,22］,超聲檢查對(duì)輕度肝臟脂肪不敏感,可能會(huì)低估NAFLD 的真實(shí)患病率。本研究通過(guò)CAP 來(lái)量化肝臟脂肪變性,有更客觀的診斷價(jià)值。本研究具有一定局限性,首先這是一項(xiàng)橫斷面研究,缺乏隨訪,難以確定因果關(guān)系。其次,本研究是來(lái)源于美國(guó)的數(shù)據(jù),只能作為參考,我們應(yīng)該要建立自己的參數(shù)。

總之,改良TyG 指數(shù),尤其是TyG-WC 在識(shí)別普通成年人群NAFLD 患病方面的表現(xiàn)優(yōu)于TyG 指數(shù),是大規(guī)模篩查NAFLD 簡(jiǎn)單、有效、實(shí)用的工具。