肺膈肌保護性通氣策略的研究進展

邵鈁蕾 李濟尾 王大慶 劉奎 尹云玉 陳麗

有創機械通氣在ICU應用非常廣泛，尤其在COVID-19流行期間，機械通氣拯救了88%危重癥患者生命，因此是一種有效的生命支持手段[1]。但是機械通氣仍有一定的副作用，包括呼吸機相關性肺損傷(ventilator-induced lung injury,VILI)和呼吸機相關性膈肌功能障礙(ventilator-induced diaphgram dysfunction,VIDD)。上述損傷均會造成通氣時間延長、撤機困難以及發病率和死亡率提高[2]。近年來認為肺保護性通氣策略包括小潮氣量(6-8 mL/kg)和限制平臺壓(<30 cmH2O)、個體化最佳PEEP、吸入低濃度氧、肺復張策略、允許性高碳酸血癥是減少VILI最有效的方法，但有可能并未充分保護膈肌反而會加重VIDD的產生。Zhou等[3]和Tatsutoshi等[4]研究發現在進行12 h的肺保護通氣時，盡管防止了肺損傷但會出現膈肌纖維橫斷面積縮短、肌細胞凋亡增多、肌蛋白降解增多。Martin等[5]對豬ARDS模型進行壓力控制通氣模式的肺保護性通氣時(吸氣壓力：達到VT6 mL/kg的氣道壓力：PEEP：采用高PEEP/FiO2表滴定最佳PEEP；吸呼比：1 ∶1)發現在機械通氣24 h后膈肌會出現顯著萎縮。為了防止呼吸機引起的膈肌萎縮和損傷，同時保持原有的肺保護性通氣，因此近日學者們提出肺膈肌保護性通氣策略。肺膈肌保護性通氣是指確保應力應變在安全范圍的前提下避免呼吸努力過度和不足的一種通氣策略[6]。目的是有效降低危重病人機械通氣副作用，保護肺和膈肌。下面將從呼吸機相關性并發癥、肺保護性通氣的局限性、最后到肺膈肌保護性通氣策略的應用(監測、方法)等不同角度闡述肺膈肌保護性通氣。

一、呼吸機相關并發癥

(一)呼吸機相關性肺損傷

臨床上凡是因為機械通氣參數設置不當或自主通氣能力過強而導致正常肺損害，或既往受到的肺損害進行性加重統稱為呼吸機相關性肺損傷。這種損傷的病變特點為炎癥細胞浸潤、透明膜形成、毛細血管通透性增加和肺水腫[7]。學者們指出，過度的應力、應變是誘發呼吸機相關性肺損傷的最主要因素[8]。包括容積傷、氣壓傷、萎陷傷、生物傷。容積傷是指當肺泡體積外擴從而引起肺泡過度擴大、肺泡上皮和血管內皮的破壞，臨床表現為彌漫性肺水腫。目前認為應變是導致容積傷最主要的因素。臨床上可通過小潮氣量通氣、限制驅動壓從而有效防止高容積傷降低患者死亡率[9]。氣壓傷是指氣道內壓過高引起肺泡壁破壞而導致肺泡外氣體積聚，臨床上主要癥狀為肺間質氣腫、縱隔氣腫、皮下氣腫、氣胸[10]。臨床可通過降低跨肺壓來有效防止氣壓傷。不張傷是指在低肺容量時機械通氣所造成的損傷。通常是由低PEEP通氣所導致[11]。其原因主要是由于肺泡內氣液交界處肺泡的形成和破壞產生額外的局部界面應力造成應力聚集，破壞細胞膜與細胞骨架結構之間的粘附，從而導致肺損傷[7]。臨床可通過最佳PEEP能有效防止肺不張。生物傷指各種機械性損傷(容積傷、氣壓傷、不張傷)會影響肺部的炎癥/抗炎環境的穩定，促進大量炎癥因子釋放，從而導致終末器官上皮細胞凋亡和器官功能障礙[12]。除了正壓通氣本身可能造成明顯的肺損傷，患者在機械正壓通氣期間的自主呼吸努力過強也會造成自發性肺損傷(patient self-inflicted lung injury，P-SILI)，同樣會增加VILI風險[13]。

(二)呼吸機相關性膈肌功能障礙

臨床上將機械通氣引起的膈肌耐力和力量的快速下降，并伴有肌肉損傷和肌纖維萎縮，稱為呼吸機相關性膈肌功能障礙。膈肌功能障礙會導致住院時間延長、脫機拔管失敗率高、死亡率增高[14-15]。目前導致膈肌功能障礙機制有4種：廢用性萎縮、向心收縮、偏心收縮、縱向萎縮。廢用性萎縮是指長時間(>18h)機械通氣使膈肌蛋白水解增加，導致膈肌功能下降發生膈肌廢用性萎縮[15]。因此在臨床應盡早縮短機械通氣時間和改變通氣模式(變為自主通氣、輔助通氣)來改善廢用性萎縮[16]。向心性收縮是指由于急性或慢性呼吸負荷過重從而引發膈肌損傷[17]，一般發生于高強度吸氣負荷后第三天。臨床上可以通過減輕呼吸負荷，通過給予患者相似的正常人吸氣力度支持水平(Pmus,respiratory muscle pressure)5～10 cmH2O[6]，有利于減緩向心性收縮。偏心性收縮是指當出現急性肺損傷和肺不張時為了防止呼氣末肺容積減小，膈肌會在呼氣時仍然處于持續收縮狀態，最后由于過度收縮導致膈肌纖維損傷。臨床上運用膈肌電位來滴定最佳PEEP不僅可以預防偏心性收縮還明顯改善氧合[18]。縱向萎縮是指由于PEEP的增加會使膈肌纖維在呼吸周期中以較短的長度起作用，若此時PEEP 的急性減少或撤除減少了呼氣末肺容積，會將原本短膈肌纖維拉伸至較長的肌節長度。這迫使膈肌運動減弱從而導致膈肌縱向萎縮[19]。臨床上通常緩慢減少PEEP來逆轉縱向萎縮。由此可知保持適當的呼吸水平(防止呼吸努力過強和不足)可以防止VIDD發生。

二、肺保護性通氣策略局限性

目前認為肺保護性通氣策略有部分局限性。1)可能加重VIDD的產生，其可能的原因是低潮氣量通氣會導致患者呼吸功增加造成膈肌偏心性收縮[20]，高PEEP 誘導的呼氣末肺容積增加使膈肌幾何形狀的變化易造成膈肌縱向萎縮[21]，且一項研究也發現，允許性高碳酸血癥會降低膈肌張力進一步增加膈肌疲勞[22]。2)小潮氣量通氣策略并非適用于所有患者，對于部分順應性較好的ARDS患者反而會加重肺損傷[23]。3)保護性平臺壓并未降低患者病死率，僅當平臺壓變化導致患者驅動壓減少時才會降低患者病死率。因此為了優化傳統肺保護性通氣策略的不足和實現同時保護肺和膈肌兩個器官，才提出肺膈肌保護性通氣策略。與傳統肺保護性通氣策略不同的是肺膈肌保護性通氣策略需要在提供最佳的潮氣量、PEEP和驅動壓的傳統肺保護基礎上，并注重將呼吸努力維持在正常生理水平[24]。因為自主呼吸無論是太弱還是太強，都可能傷害肺和膈肌。比如減低呼吸努力會減少自發性肺損傷但可能會加重膈肌廢用性萎縮。因此監測呼吸努力和實施呼吸努力的管理(避免呼吸過強或不足)是肺膈肌保護性通氣策略的重點。

三、肺膈肌保護性通氣策略

(一)肺膈肌保護性通氣策略的監測

為了進行肺和膈肌保護性機械通氣，需要監測介導肺和膈肌損傷的變量：主要是肺應力和應變、呼吸努力。應力是指肺組織單位面積上受到的壓力，等同于跨肺壓；應變是指肺組織在外力作用下的容積的相對改變。因此維持應變1.5～2.5、應力20～25 cmH2O能防止VILI[8]。同時呼吸努力的監測也十分重要，因為有效的呼吸努力監測不僅能防止VILI同時能預防VIDD的產生。目前呼吸努力的監測有跨膈壓(Transdiaphramatical pressure，Pdi)、氣道閉合壓力(Airway occlusion pressure,P0.1)、膈肌電活動(The diaphragm electrical activity,EAdi)、膈肌超聲。

1 呼吸努力-跨膈壓(Pdi) 跨膈壓是最主要的侵入性膈肌功能監測。目前跨膈壓的監測多采用食道囊管和多功能胃管分別留置于食道中下1/3與胃內來監測食道壓(Esophageal pressure,Pes)和胃內壓(Gastric pressure,Pag)。公式為Pdi=Pag-Pes，其中Pdi正常值在3～12 cmH2O[25]。雖然是目前國際上公認的評估膈肌功能的金標準，但該技術主要用于研究而不是臨床實踐。

2 呼吸努力-氣道閉合壓力(P0.1) 是指氣道閉塞后從吸氣開始到100ms內氣道壓力的下降絕對值。2018年Telias提出P0.1可被用于機械通氣患者呼吸驅動測量方法，且認為P0.1>3.5提示高吸氣努力、P0.1<1.5提示低吸氣努力[26]。P0.1具有如下極大優勢：1)P0.1(氣道閉塞時間<0.15s)因此受試者一般不會對閉塞實驗做出反應。2)P0.1不受呼吸力學的影響(氣道阻力、肺彈性回縮力)[27]。3)P0.1是一項簡單的檢測方法,其數值可在呼吸機上被直接顯示。但有些呼吸機并未做到完全閉塞。因此需要檢查呼吸機P0.1 (P0.1vent)的有效性[28]。

3 呼吸努力-膈肌電活動(EAdi) 由于膈肌是最主要的呼吸肌，所以膈肌的活動也直接影響患者呼吸能力。當膈神經纖維發生興奮時，此沖動經神經-肌肉接頭處傳遞給膈肌，引發膈肌興奮，造成Na+外流，K+內流產生EAdi(膈肌電位)，最終膈肌收縮。EAdi是在膈肌收縮時同步監測電活動,由此可以精確檢測神經呼吸努力的開始和結束，所以被認為是呼吸驅動的最精確替代物[29]。目前最常使用食管電極監測。EAdi由一根專門的鼻胃管測量，應將該導管的9個監測電極放置在位于橫膈膜后的食管下端[30]。最初EAdi是用于指導NAVA模式給予患者通氣支持。Kallio等[31]和lise等[32]研究發現健康兒童和健康成人EAdi峰值可能在5～15μV和4～29 μV之間變化。目前發現其他運動偽影的干擾(心臟運動、胸廓起伏、食管蠕動)都會導致對患者呼吸努力評估不足[33]。EAdi不僅幫助判斷呼吸努力的變化還可以用EAdi滴定最佳PEEP[18]。

4 呼吸努力-膈肌超聲 膈肌超聲是一種無創、安全、且能在床旁快速評估的技術，是臨床上評估膈肌功能的常用方法。研究者一般選擇監測右側膈肌，其原因在于具有更好的易獲得性和可重復性[16]。膈肌偏移(Diaphragmatic excursion,DE)和膈肌吸氣增厚分數(Diaphragm inspiratory thickening fraction,TFdi)是檢測膈肌功能的兩大指標。DE是指膈肌在吸氣收縮時所走的位移。正常人DE平靜呼吸為1～3 cm，用力深吸氣可達7 cm[34]。TFdi可用(吸氣末膈肌厚度-呼氣末膈肌厚度)/呼氣末膈肌厚度來計算。Ewam等進行一項研究發現在TFdi15%～30%時呼吸努力最佳，機械通氣時間最短[14]。

總結：為了預防肺和膈肌損傷(如表1)所示[24]，提出了幾個監測目標。

表1 肺膈肌保護性通氣目標

(二)肺膈肌保護性通氣策略方法

概述了與肺和膈肌損傷的基本機制和基本監測方法后，如何實施肺膈肌保護性通氣是重點和難點。下文主要從呼吸機調節、解決人機同步性、體外生命支持三方面實施肺膈肌保護性通氣。

1 呼吸機調節 目前認為通氣方式中輔助通氣更能有效保護肺和膈肌兩個器官[35]。且Vries等[25]進行一項研究：對照組采用常規肺保護性通氣，實驗組通過每小時滴定吸氣支持，以維持Pdi3～12 cmH2O安全范圍內(如圖1)所示的肺膈肌保護性通氣。發現根據Pdi引導下的呼吸機調節有利于肺和膈肌保護。

圖1 呼吸機參數調整流程圖

2 解決人機不同步 目前認為人機不同步是增加應力、應變和呼吸努力最后導致的肺損傷和膈肌功能障礙最主要因素之一[36-37]，因此減少人機不同步就是保護肺和膈肌。可以通過如下方法來優化人機不同步從而促進肺膈肌保護性通氣。

(1) 神經調節呼吸輔助通氣(Neurally adjusted ventilatory assist，NAVA)：NAVA是一種較新的通氣模式，可提供與患者吸氣努力成比例的壓力輔助。其主要工作原理是監測EAdi來感知患者實際通氣需求。研究發現NAVA與傳統輔助通氣相比能有效改善人機不同步，進而能減少肺和膈肌損傷[38-39]。因此NAVA模式(如表2)所示[38]作為一項新型的通氣方式，可改善患者與呼吸機之間的不同步性，并為肺和膈肌保護通氣提供潛力。

表2 NAVA呼吸機參數

(2) 鎮靜鎮痛管理:鎮靜鎮痛是 ICU 中機械通氣患者管理的關鍵方面，鎮靜鎮痛藥物的使用主要通過一定程度的呼吸抑制來影響患者呼吸努力，進而影響人機的同步性。但目前學者發現深度鎮靜會導致人機不同步增多且鎮靜強度與死亡率呈正相關[40-41]。進而推薦在鎮靜的基礎上適度保留一定的自主呼吸或淺鎮靜能縮短呼吸機天數和ICU住院時間[42-43]。丙泊酚和右美托咪定是臨床上常用的鎮靜劑。Shehaba等和Wit 等研究發現成人接受右美托咪定(每小時每公斤體重0.2μg～1.5μg)或丙泊酚(每公斤每分鐘5μg～50μg)劑量由人為調控以實現鎮靜水平在RASS=0、Ramsay=2能有效降低人機不同步[41-42,44]。研究還發現右美托咪定不僅能改善人機同步性還能降低譫妄發生率[45]。但最近PADIS指南提出在鎮靜藥物使用之前“首選鎮痛方法”也能防止鎮靜劑的過度使用[43]。臨床研究發現與其他鎮痛藥相比瑞芬太尼不僅對呼吸努力影響較小還能有效促進呼吸機脫機[46-47]。總之在ICU中鎮靜鎮痛的管理仍具有挑戰性。

(3)體外膜肺氧合:體外CO2清除(Extracorporeal CO2Removal,ECCO2R)是VV-ECMO的一個類型，其膜肺的主要功能為清除多余的CO2。ECCO2R治療一方面有利于預防呼吸機相關性肺損傷，其機制是旨在在通過低吸氣壓和低潮氣量來進一步降低應力、應變從而避免壓力傷和容積傷，又通過足夠的PEEP來避免肺不張傷。一項多中心國際試驗對中重度ARDS患者進行ECCO2R和超保護性肺通氣治療發現與基線相比8 h和24 h的VT、RR、分鐘通氣量、平臺壓和驅動壓顯著降低，而8 h和24 h的PaCO2和PaO2/ FiO2比值保持穩定，pH顯著升高[48]。另一方面有利于預防呼吸機相關性膈肌損傷，因為PaCO2上升是通過中樞化學感受器進行呼吸驅動的主要決定因素之一。而體外支持就是以最低的機械功率實現最高數量的CO2去除從而將患者呼吸努力降到目標值。Mauri等[49]和Christian等[50]研究發現增加體外膜氧合氣流量能使P0.1、Pmus和EAdi峰值減小。但是ECMO 的潛在風險包括出血、血栓形成、溶血和感染等，因此需要建立有效的團隊合作，在ECMO的適應證、治療、并發癥的管理上做出最好的決策。

四、小結與展望

機械通氣可能損傷肺和膈肌，導致危重患者的大量發病率和死亡率。因此認為最理想的通氣策略是協調肺和膈肌保護。由此肺膈肌保護性通氣孕育而生。肺膈肌保護性通氣是把肺保護性通氣的基本原理與膈肌保護通氣的最新概念相結合，以降低應力、應變和優化呼吸努力為核心，最終實現保護肺和膈肌兩個器官的一種新型通氣方法。研究發現肺膈肌保護性通氣策略不僅極大程度預防了肺和膈肌損傷，而且還降低平臺壓和背側肺區肺不張，保證肺的均一性[51-52]、降低胸腔內壓從而增加靜脈回流和心輸出量，維持器官灌注，維持血流動力學的穩定[53]。但目前監測工具大多為侵入性仍需改良、治療方法仍需探索和發掘。這些都值得未來學者去研究，給臨床醫生帶來了許多挑戰。