絨毛膜下血腫與妊娠結局相關性研究進展

沈冬怡，孫忻，張偉

(1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，杭州 310053；2.杭州市紅十字會醫院生殖醫學科，杭州 310003)

絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)是絨毛膜與蛻膜分離出血，血液集聚在絨毛膜與蛻膜之間形成的血腫。盡管SCH非常常見，但其病因和發病機制仍不明確。

SCH可能會影響先兆流產孕婦的妊娠結局。臨床上，先兆流產是指在妊娠28周前，在尿液和/或血液妊娠試驗陽性、宮頸封閉的情況下，沒有受孕產物通過且沒有胎兒或胚胎死亡證據的情況下，陰道出現流血的癥狀。先兆流產的定義是指妊娠20周前，出現少量陰道出血，伴或不伴有腹痛且無宮頸擴張，胎膜無沒有破裂，胎兒尚在宮腔存活[1]。先兆流產可能進一步演變為流產。

本文就SCH與妊娠結局的關系、SCH的病因、發生機制、診斷及治療等方面進行綜述。

一、SCH的發病機制

SCH的臨床表現主要為腹痛和陰道出血，沒有臨床癥狀的孕婦可通過B超確診，診斷標準為：超聲下見宮腔內、宮壁與妊娠囊之間出現無回聲區[2]。但SCH的發病機制目前仍不清楚。大多數學者認為可能是由于胚胎的絨毛膜和底脫膜發生分離，大量血液積聚在絨毛膜和底脫膜之間形成血腫而導致的。也有文獻提示SCH的發病可能與免疫、自身抗體、血栓形成、宮腔內感染、抗凝藥物的使用、宮頸長度過短、胎盤不良、輸卵管積水、多囊卵巢綜合征、高齡及不良生活習慣等多種因素有關[3-5]。輔助T細胞1型(Th1型)細胞因子是聯系自然流產與免疫應答、炎癥反應、內分泌、應激等病因的重要紐帶。當黃體酮的免疫調節功能失調，Th1細胞數量及其因子表達水平將高于輔助T細胞2型(Th2細胞)及其因子，從而導致凝血障礙，最終形成SCH，而γ干擾素(INF-γ)增多及白細胞介素10(IL-10)缺乏也可能是導致SCH的重要原因之一[6]。還有研究者認為SCH的發生與間質發育不良和陰道菌群失調存在一定關系[7]。進一步研究表明，阿司匹林(ASA)的使用也可能誘導SCH的發病[8]。有研究發現，通過體外受精-胚胎移植成功妊娠的孕婦，其SCH的發生率顯著高于自然妊娠孕婦[9]。

二、SCH對孕婦病理生理的影響

孕早期存在SCH的孕婦，其妊娠中期時宮頸平均長度較短，早產、胎膜早破和胎盤早剝的發生率會增加[10]。其他研究者也得出類似結論，即SCH的存在對妊娠前半期有不利影響，易導致出現反復先兆流產、妊娠12周前流產未遂以及宮頸縮短的癥狀[11]。

還有研究探討了SCH與人體病理生理的關系，如患有SCH的孕婦在妊娠晚期，血壓收縮壓與舒張壓均高于正常孕婦，分娩后24 h這種差異會消失[12]。重度SCH患者還存在子宮動脈血流異常，并影響自身免疫，并增加獲得性血栓前狀態、內分泌異常的發生率[2]。

三、SCH對妊娠結局的影響

1.自然妊娠中SCH與流產率、早產率的關系：Khan等[13]的一項隊列研究認為妊娠早期(孕9周前)先兆流產患者中的SCH可能不會增加早產的風險，但這并不是絕對的。在Hashem等[14]的研究中，SCH組與對照組相比，流產率、早產率、胎盤早剝、宮內生長受限和剖腹產的病例數顯著增加。也有研究者認為，妊娠14周前的SCH與妊娠20周前的妊娠丟失并無關聯，妊娠前半期的SCH不會增加早產風險，但會造成孕期焦慮[15-16]。血腫位置同樣影響流產率，如胎盤后血腫較絨毛膜下的血腫體積雖然較小，但更容易造成流產、早產[17]。

有研究者認為SCH不但增加患者流產率，同時也會減少新生兒的體重[18]。Biesiada等[19]發現具有SCH癥狀的孕婦分娩的女嬰較多，他們大膽假設Y染色體可能是增加SCH孕婦發生自然流產的其中一個原因，但目前尚未有進一步的研究驗證這項假設。

2.不同大小的SCH對妊娠結局的影響：SCH對妊娠結局的影響與疾病確診時間、血腫大小等因素有關。Heller等[20]認為SCH在妊娠過程中出現的時間越早，妊娠失敗率越高，同時他們還研究了血腫大小與妊娠結局的關系。在該研究中，采取了以下4種方法對血腫大小進行評定：(1)主觀判斷小、中、大；(2)主觀評估血腫與妊娠囊大小的比值：≤10%，11%～25%，26%～50%和>50%；(3)主觀估計血腫所包圍的孕囊的比值：≤10%，11%～25%，26%～50%；(4)測量SCH的3個維度。在這4種血腫大小評定方法中，只有血腫與妊娠囊的比值與流產率存在一定關系，即血腫與妊娠囊的比值越大，流產率越高，其余評定方法并未得出具有統計學意義的結論。

鑒于缺乏公認的金標準對SCH大小進行評定，許多關于血腫大小的研究缺乏可比性，類似的研究也會因此得出完全不同的結論。眾多研究者認為，大血腫比輕、中度血腫更容易導致不良妊娠結局的發生[21]，但在不同的評定標準下，也有研究者認為血腫大小對妊娠結局并無確切的影響[22]。

3.SCH出現的早晚對妊娠結局的影響：Naert等[23]發現，存在SCH的孕婦較普通單胎孕婦更容易發生陰道出血；在這項研究中，血腫大小、直徑、數量，有無陰道流血，均與妊娠20周前流產率無關，這也可能是因為樣本量的不足使結論存在偏倚。一般情況下，孕婦越早出現SCH，越容易發生流產。但也有研究發現SCH雖然會增加患者早產率，卻不影響自然流產率，而晚孕期確診的SCH患者胎盤早剝、產后出血概率均會增加[24]；也有研究者認為妊娠12周以前出現的SCH主要增加自然流產的發生風險，而妊娠12周以后出現的SCH則更易導致胎盤問題，增加了產后出血的風險[21]。雖然血腫在妊娠中晚期不常見，但它可能引發嚴重的不良后果，如早產、妊娠高血壓、子癇前期、死產和胎盤早剝離[25]。

4.SCH在輔助生殖技術(ART)中對妊娠結局的影響：SCH也是體外受精-胚胎移植/凍融胚胎移植(IVF-ET/FET)的常見并發癥。在單胎妊娠中，有研究者認為新鮮胚胎移植妊娠中的SCH發生率顯著高于凍胚移植妊娠，而無論是凍胚還是鮮胚都不會增加IVF患者妊娠丟失率[26-27]。而持反對意見的研究者認為冷凍胚胎移植過程中的環境更有利于胚胎植入和胎盤形成，而新鮮胚胎移植中的卵巢刺激則會影響子宮內膜血管的生成和植入，導致胚胎移植成功率降低[28]。在認為SCH不會對IVF患者流產率產生影響的研究者中，一部分認為SCH與單胎妊娠低出生體重有關[26]，另一部分則認為兩者并無關聯[29]。在研究FET的過程中，研究者發現高血清雌二醇水平與SCH形成的風險增加無關，且SCH的存在與自然流產率的增加無關[30]。另一項FET研究則提示妊娠早期SCH是胎盤粘連的危險因素，這個結果在SCH合并陰道出血的孕婦中尤為突出[4]。

IVF雙胎妊娠無論是否存在妊娠早期出血，活產率均較高，但孕早期出血與低出生體重的幾率增加有關[31]。另一項關于普通雙胎妊娠的研究提示SCH與分娩時的胎齡、早產、出生體重、胎兒水腫或先兆子癇無關，但是這項研究排除了妊娠24周前發生過自然流產的孕婦，所以仍需大量數據進一步驗證[32]。

5.胚胎移植對SCH發生及預后的影響：在鮮胚移植中，較不發達的滋養層細胞(TE)分級可能是SCH存在的潛在因素。胚胎移植中SCH的發生率與內細胞群(ICM)及TE分級有關，在一項研究中，使用了Gardner囊胚分級系統，將TE等級從“發育良好”“發育一般”“發育極差”轉變為“A”“B”“C”等級，該研究結果顯示，TE等級為“A”的病例與等級為“B”和“C”的病例相比，SCH的發生率更低[33]。與自然妊娠相比，有研究者認為胚胎移植雖然會增加SCH的發生率，卻不會增加妊娠丟失率[25]。

上述研究對SCH是否造成不良妊娠結局有不同的看法，這可能是因為不同研究的側重點不同，而SCH產生的原因復雜，變量難以控制，研究者關于實驗的目的及評判標準也并非一致，這些都會造成結論的差異；也可能是因為樣本量過少或者研究方法不同而造成的偏倚。因此，關于SCH和妊娠結局的關系還有待大量更加詳實和完善的研究去揭示。

四、SCH的治療

目前國內對早孕期SCH的治療缺乏統一的標準及指南，臨床治療主要以緩解相關癥狀、抑制宮縮、促進血腫吸收為主，常用藥物有：間苯三酚、黃體酮、低分子肝素(LMWH)、免疫球蛋白、硫酸鎂、阿托西班、鹽酸利托君、α-硫辛酸及中藥等[6，34]。硫辛酸可以改善宮頸炎癥、宮頸縮短的癥狀，促進血腫吸收[35]；地屈孕酮聯合黃體酮治療可糾正病理性Th1/Th2平衡偏移[36]。有研究者認為耳針聯合地屈孕酮比單純運用地屈孕酮對SCH可以達到更明確的治療效果[37]。在使用LMWH治療SCH時應當密切關注患者感染和貧血情況，并要注意排除血竇、胎盤早剝等異常情況。

產婦早期的血清孕酮水平和HCG水平與產婦的妊娠結局之間呈現出正相關，孕早期HCG水平低，會導致妊娠黃體分泌孕酮減少，同時減少血中膽固醇或孕烯醇酮轉變為孕酮，加快妊娠黃體退化，影響胚胎發育著床，引發先兆流產[38]。因此臨床上非常注重對孕婦HCG、孕酮以及雌二醇的監測，黃體酮、孕酮、HCG也是治療先兆流產孕婦的常規用藥。孕早期先兆流產合并SCH的患者血清β-HCG、孕酮水平較孕早期出現先兆流產的患者或單純出現SCH的患者低，這與先兆流產合并SCH引起流產率增加的結論一致，這可能是因為合并SCH的先兆流產患者在其絨毛膜向蛻膜擴張時，多種因素作用導致絨毛膜外層的合體滋養細胞釋放蛋白水解酶，引起蛻膜病變，最終導致生成HCG的滋養層細胞和合體細胞減少，產生的HCG降低，孕酮隨之減少[39]。而在孕中、晚期，先兆流產合并SCH的患者孕酮水平較單純先兆流產患者更高[39]。這對SCH孕婦的治療起到一定的啟發作用。關于SCH患者更加全面且完善的診療方案還需要國內外研究人員及臨床工作者的共同努力。

五、SCH診斷

SCH主要通過超聲探查才能確診，SCH患者多表現為陰道出血，而陰道出血又是先兆流產的典型表現之一，所以很多研究者都將先兆流產患者作為樣本庫，從中篩選出存在SCH的患者和沒有SCH的患者，分別作為研究組和對照組。然而先兆流產是多因素協同作用下共同產生的疾病，病因非常復雜，如染色體異常、內分泌異常、免疫功能異常、不良習慣等諸多因素都可能導致先兆流產。據調查近半數的先兆流產孕婦最終都會流產，因其變量眾多，不便控制，很難準確認為患者的流產或早產僅僅是由SCH導致的；也可能是由于機體內環境的其他原因導致SCH的發生，促進先兆流產。因此尚不能確定是先兆流產導致SCH，還是SCH加重了先兆流產的癥狀，需進一步研究[40]。另外，導致陰道出血的原因同樣繁多，如宮頸慢性炎癥、宮外孕、宮頸息肉及惡性腫瘤等，因此還需進行甄別，以免誤診。

由于SCH的特點、診斷標準等的特殊性，導致研究者多采用回顧性研究進行實驗探究。回顧性研究條件限制較少，容易組織實施，對研究對象多無損害，但是在選擇研究對象的過程中，難免存在選擇性偏倚，信息的真實性也難以保證，暴露與疾病的先后不便判斷。為了對SCH有更進一步的了解，還需要進行大量的前瞻性研究。

六、總結與展望

目前臨床上對SCH的診治已有較為豐富的經驗，但其發病機制仍不明確。雖然國內外各研究者對SCH是否影響妊娠結局持有不同的看法，但在臨床診療中，對存在明顯癥狀的SCH患者應行積極治療，有效控制患者癥狀，減少不良妊娠風險。存在SCH的孕婦往往會因此感到焦慮，孕婦的負面情緒也可能是不良妊娠結局發生的重要原因。因此，對于這部分患者應當給予更多的人文關懷，必要時可以建議患者進行心理咨詢。關于SCH的治療現今仍缺乏相關指南，在未來的研究中，可以對此進行完善。而關于SCH與妊娠結局的進一步研究，在指導臨床以及預防和控制血腫形成的過程中也起著舉足輕重的作用。