康柏西普不同給藥方案治療DME的安全性和療效評估

孟 婷，孫洪巖，羅 彬，王 晶，2，汪麗玉，高亞莉，蔣 莉，王 君，鄧鋌明，曾愛能，羅小玲，楊明明

0 引言

糖尿病視網膜病變是全球工作年齡人群重要的致盲因素，隨著人口老齡化的加劇，發病人數逐年增加[1-2]。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網膜病變最常見的引起視力喪失的原因[3]，可發生于糖尿病視網膜病變任何時期，對患者的視力損害影響極大，其中亞洲糖尿病視網膜病變患者病情相較全球范圍內更嚴重[4-5]。目前針對DME的治療方法主要有抗血管內皮生長因子(VEGF)治療、激光及藥物治療等[6]。大量研究證實，抗VEGF藥物在DME治療中具有明顯優勢[7-14]。隨機臨床試驗及真實世界研究均提示，使用抗VEGF藥物每月1次，連續3mo起始治療后進行按需治療(PRN)，能安全有效地治療DME[10-12]。根據各國治療指南，此方案已作為治療DME的一線治療方案。然而，多次玻璃體腔注射、反復復查及未來對視力的擔憂，無疑對患者的精神和經濟承受能力均帶來嚴峻的考驗，已有多項臨床試驗致力于探索更大視力獲益的治療方案，目前已有最新指南強調針對DME的早期強化抗VEGF藥物治療的重要性[5，13]。本研究回顧性對比觀察了康柏西普3+PRN和5+PRN兩種不同給藥方案對DME治療的療效和安全性，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1對象選取2019-12/2020-06期間于我院就診的DME患者51例92眼納入研究。納入標準：(1)糖尿病診斷明確，經眼底熒光造影(FFA)、光學相干斷層掃描(OCT)、超廣角眼底照相等眼科專科檢查及負責眼底影像檢查的副主任醫師閱片，存在糖尿病視網膜病變典型表現，確診為糖尿病視網膜病變，未曾接受過治療；(2)經FFA、OCT檢查確診為DME，中心凹視網膜厚度(CMT)>250μm；(3)國際標準視力表檢查矯正視力<0.5(小數制)；(4)無青光眼及高眼壓；(5)無其他視網膜疾病及影響療效觀察的其他眼病；(6)對治療方案知情同意，并簽署知情同意書。 排除標準：(1)精神疾病患者；(2)合并全身系統性疾病，未完成隨訪者；(3)有眼內炎癥或感染者；(4)治療前6mo內曾有全視網膜激光光凝治療或3mo內進行黃斑格柵樣激光光凝治療者；(5)存在眼內注藥治療禁忌證者。根據治療方案將納入患者分為3+PRN組(26例48眼)和5+PRN組(25例44眼)。 兩組患者年齡、性別構成比、治療前最佳矯正視力(BCVA)、CMT、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究通過醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者治療前一般情況比較

1.2方法

1.2.1治療方法玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按內眼手術常規操作進行。采用30G注射針頭距角膜緣3.5～4.0mm處睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg)。3+PRN組采用連續3次每月注射后改用按需治療方案；5+PRN組采用連續5次每月注射后改用按需治療方案。再治療標準：(1)病情惡化導致視力下降；(2)OCT檢查顯示存在新形成的視網膜囊樣改變或視網膜下積液；(3)臨床評估認為患眼需再次治療。

1.2.2隨訪觀察初始治療后每月隨訪1次，隨訪12～18(平均15.8)mo，隨訪時采用治療前相同設備和方法進行相關檢查，并記錄玻璃體腔注藥次數。主要觀察指標為BCVA和CMT，其中BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計分析時換算為LogMAR視力；CMT檢測通過OCT檢查進行，以黃斑為中心進行水平和垂直掃描，掃描范圍3mm×3mm，深度2mm，分辨率512×128px。次要觀察指標為隨訪期間眼部不良事件(術后注射部位出血、一過性眼壓升高、眼部異物感、前房閃輝等)和嚴重不良事件(全身生命體征不穩定、白內障、視網膜出血、玻璃體積血等)發生率。

2 結果

2.1兩組患者注藥次數比較隨訪12mo，3+PRN組、5+PRN組患者平均注藥次數分別為7.24±0.91、7.56±1.04次，差異無統計學意義(t=1.206，P=0.117)。

2.2兩組患者治療前后BCVA比較治療前后兩組患者BCVA比較，差異有統計學意義(F組間=6.53，P組間=0.03；F時間=12.89，P時間<0.05；F組間×時間=6.92，P組間×時間<0.05)，見表2。治療后3、6、9、12mo，兩組患者BCVA均較治療前改善，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后6、9、12mo，5+PRN組患者BCVA均優于3+PRN組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后BCVA比較

2.3兩組患者治療前后CMT比較治療前后兩組患者CMT比較，具有組間差異性和時間差異性(F組間=8.34，P組間=0.01；F時間=46.32，P時間<0.05；F組間×時間=0.57，P組間×時間=0.51)，見表3。治療后3、6、9、12mo，兩組患者CMT均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后6、9、12mo，5+PRN組患者CMT均低于3+PRN組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后CMT比較

2.4兩組患者不良事件發生情況隨訪期間，兩組患者均未發生嚴重不良事件，兩組患者眼部不良事件總發生率均為27%，見表4。所有不良事件給予對癥處理后均好轉。

表4 兩組患者眼部不良事件發生情況 眼(%)

3 討論

DME是糖尿病患者嚴重視力損害的主要原因，其發病機制與高血糖密切相關。近年研究發現DME患者細胞因子表達異常，主要有VEGF表達升高，為抗VEGF治療DME提供了理論依據[6，15]。康柏西普是一種重組融合蛋白類抗VEGF藥物，2019年被中國食品藥品監督管理局批準用于DME的治療。以康柏西普為代表的融合蛋白類抗VEGF藥物與單抗類藥物相比，結合靶點更多，且親和力更高，并且康柏西普分子結構中的第4個VEGF受體-2結合域可增強其與VEGF因子的結合率、延長其藥物作用的半衰期[16-19]。

DME的抗VEGF治療方案治療初始通常需要連續數月玻璃體腔注射，以實現視力改善的最大化，法國APOLLON(NCT02924311)真實世界研究發現，經阿柏西普5針強化初始治療后，視力改善≥10個字母數及≥15個字母數的DME患者比例遠大于未經5針強化治療的患者[20]。由于亞洲地區的DME患者病情嚴重程度遠大于其他地區，因此探索5針強化治療方案對于亞洲DME患者具有重要意義，且《阿柏西普玻璃體內注射治療糖尿病性黃斑水腫中國專家共識(2021年)》推薦采取5針強化治療[13]。

本研究結果顯示，3+PRN和5+PRN給藥方案治療DME均能有效改善視力，在12mo隨訪期間，兩組患者注藥次數相當，差異無統計學意義，說明5+PRN治療方案未增加注藥次數，且未出現并發癥增多，未增加患者和社會的醫療負擔及更多的醫療風險。治療后12mo，兩組患者BCVA和CMT均較治療前改善，差異均有統計學意義，說明兩種治療方案均可改善DME患者視力并降低CMT，且治療后12mo 5+PRN組患者BCVA和CMT均優于3+PRN組。與之相似，雷珠單抗的RESTORE和REVEAL研究采用3+PRN治療方案，阿柏西普的VISTA和VIVID研究采用5+PRN治療方案，均在治療后12mo視力較基線視力的提高優于對照組(采用黃斑區視網膜激光光凝療法)[8，11-12，21]。本研究發現，治療后3mo兩組患者BCVA和CMT比較差異無統計學意義，說明在起始3針治療時兩種治療方案均可顯著改善患者視力和降低CMT。但值得注意的是，治療后6、9、12mo隨訪時，兩組患者BCVA和CMT差異有統計學意義，說明5+PRN較3+PRN治療方案治療后6mo視力及黃斑區解剖學改善更好。Hao等[22]進行的一項關于康柏西普5+PRN與3+PRN治療方案的研究結果亦提示5+PRN治療組在12mo時的BCVA優于3+PRN組，在9、12mo時的中央視網膜厚度(CRT)亦優于3+PRN組。另有研究表明，早期抗VEGF強化治療可為患者帶來更穩定、良好的視力預后[23]。一項主要針對亞洲人群的研究也表明，早期抗VEGF強化治療的益處[5]，與既往關于比較康柏西普不同給藥方案的研究結果相吻合，研究者觀察到經早期強化治療的患者視力更易保持穩定，有更小的視力波動[14]。此外，本研究中，兩組患者隨訪期間發生的眼部不良事件主要是注射部位結膜下出血及眼部異物感，未發生嚴重不良事件，所有的不良事件經對癥處理后均好轉。

綜上所述，5+PRN與3+PRN治療方案治療DME均是安全有效的，基于本研究結果及近期指南，可考慮在傳統3+PRN治療方案之外，選擇5+PRN治療方案早期強化治療。但本研究仍有較多不足之處，本研究為回顧性研究，且樣本量較小，目前有研究證實基于OCT形態特征的分類對抗VEGF治療的反應不同，亦會影響治療效果[24-25]，由于樣本量限制，本研究未根據DME分型進行分析，未來仍需前瞻性多中心隨機對照試驗(RCT)研究來比較兩種治療方案的安全性與有效性及不同類型DME對抗VEGF藥物的反應，以求進一步指導臨床診療。