注射用重組人促卵泡激素聯合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者內分泌指標及子宮內膜容受性的影響*

吳成亮 溫國亮 周娟娟 陳亞強

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）為女性常見的婦科疾病，主要特征為胰島素敏感性下降、胰島素分泌過高、高雌激素血癥及停止排卵等，多發于育齡期女性，引發不孕不育與月經紊亂等疾病，近年來育齡期婦女該病發病率逐步增長至10%左右[1]。同時高胰島素可增加患者心腦血管疾病發病率，繼發糖尿病，嚴重危害患者生命健康安全，因此已成為婦產科與內分泌科主要研究疾病[2]。二甲雙胍是臨床常規治療2 型糖尿病的藥物，但隨著對藥物藥理與藥效探索的不斷深入，發現二甲雙胍不僅可改善胰島素抵抗與葡糖糖耐受，同時可誘導排卵，抑制機體雄激素正常分泌。但對于二甲雙胍應用于PCOS 治療存在著一定爭議，因為該藥物對于PCOS 伴葡萄糖耐受異常患者治療具有局限性，因此重組人卵泡刺激素聯合二甲雙胍得到提倡[3]。重組人卵泡刺激素是一種促性腺激素的藥物，經皮下注射后可促進機體卵巢發育及排卵，且具有較小的副作用，效果較為穩定[4]。本研究通過對注射用重組人促卵泡激素聯合二甲雙胍對PCOS 患者內分泌指標及子宮內膜容受性的影響進行分析，旨在為臨床治療POCS 提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取九江市婦幼保健院2020 年8 月-2021 年8 月收治的124 例PCOS 患者，納入標準：均符合POCS 相關診斷標準（雄激素過多，如多毛、血清睪酮升高等；稀發排卵或不排卵；超聲檢查顯示卵巢呈現多囊樣，任意一側卵巢體積增大≥10 mL或卵巢內存在12 個左右直徑2～9 mm 的卵泡。滿足上述3 條中2 條）[5]。排除標準：（1）甲狀腺功能不正常；（2）伴有心、肝、腎等臟器器質性疾病；（3）伴有內分泌疾病；（4）近期接受過激素類等影響試驗結果藥物；（5）伴有精神疾病，語言障礙等無法參與完成本次研究；（6）對本次研究藥物過敏或不耐受。依據隨機數字表法將患者分為對照組（62 例）與試驗組（62 例）。本研究獲得醫院倫理委員會審核通過。患者自愿參與，家屬共同簽訂本次研究的知情同意書。

1.2 方法 對照組口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（生產廠家：遼寧奧達制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20070117，規格：0.5 g）0.5 g/次，3 次/d，均于餐中口服，采用開水送服，3 個月治療期間，確定存在優勢卵泡需立即停藥。有生育需求女性予以人絨毛促性腺激素（生產廠家：麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字H44020673，規格：2 000 單位）10 000 單位誘導卵泡成熟排卵。試驗組在對照組基礎上進行皮下注射用重組人促卵泡激素[果納芬，生產廠家：Merck Serono SA，注冊證號：S20181008，規格：5.5 μg（75 IU）]75 IU/次，1 次/d，超聲監測下觀察到優勢卵泡（直徑15～20 mm），見優勢卵泡立即停藥。有生育需求女性予以人絨毛促性腺激素10 000 單位。

1.3 觀察指標及評價標準（1）治療前和治療3 個月后生殖內分泌激素指標比較：于治療前、后（患者月經周期21 d 左右）抽取空靜脈血，采用離心機（美國Sorvall ST16，離心半徑10 cm，5 500 r/min，5 580×g）離心5 min，分離血清，取上層血清液，采用西門子2000（電化學發光分析儀器，美國貝克曼公司）進行檢測，測定兩組患者雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）。（2）治療前和治療3 個月后糖代謝指標水平比較：于患者治療前、后檢查過夜禁食肘部靜脈血（患者檢查前3 d 內，每天攝入至少300 g 碳水化合物），采用離心機（美國Sorvall ST16，離心半徑10 cm，5 500 r/min，5 580×g）離心5 min，分離血清，取上層血清，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG），儀器選用羅氏血糖儀（血糖儀，德國羅氏）；化學發光法空腹胰島素（FINS），儀器選用雅培2000（全自動化學發光免疫分析儀，美國雅培）；計算患者穩態模型胰島素抵抗指數（HOMAIR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（3）治療前和治療3 個月后子宮內膜容受性比較：采用多普勒超聲儀（B 超機，中國邁瑞）檢測兩組患者子宮內膜螺旋動脈阻力指數（RI）、搏動指數（PI）及子宮內膜厚度。（4）兩組不良反應比較：記錄惡心、嘔吐、頭暈及間歇性腹瀉等癥狀發生情況，并計算不良反應發生率。（5）兩組臨床療效比較：顯效為患者臨床癥狀消失，月經周期正常，正常排卵或有生育需求的PCOS 患者妊娠成功；有效為臨床正常改善，同時基礎體溫呈現雙相，但月經周期仍沒有規律，有生育需求的PCOS 患者于1 年內未成功妊娠；無效為臨床癥狀沒有改善甚至加重，月經周期依舊紊亂，有生育需求的PCOS 患者未成功妊娠，治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 統計學處理 數據處理采用SPSS 23.0 軟件，計量資料用（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床治療有效率比較 試驗組臨床治療總有效率高于對照組（χ2=7.440，P=0.006），見表2。

表2 兩組臨床治療有效率比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后生殖內分泌激素水平比較 治療前，兩組生殖內分泌激素水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組E2、LH、FSH、T 水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），且組間比較試驗組E2、LH、FSH、T 水平均更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前、后生殖內分泌激素水平比較（）

表3 兩組治療前、后生殖內分泌激素水平比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后糖代謝指標比較 治療前，兩組糖代謝指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組FPG、FINS、HOMA-IR 均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組糖代謝指標均更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后糖代謝指標水平比較（）

表4 兩組治療前后糖代謝指標水平比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組治療前后子宮內膜容受性比較 治療前，兩組RI、PI 和內膜厚度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后兩組RI、PI 均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組RI、PI 均更低（P＜0.05）；治療3 個月后兩組內膜厚度均高于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組更高（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后子宮內膜容受性比較（）

表5 兩組治療前后子宮內膜容受性比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應比較 對照組出現惡心1 例，嘔吐1 例，間歇性腹瀉3 例，不良反應發生率為8.06%；試驗組患者出現頭暈1 例，嘔吐1 例，惡性1 例，間斷性腹瀉4 例，不良反應發生率為11.29%。兩組不良反應的發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.369，P=0.543）。

3 討論

PCOS 是青春期及生育年齡女性多發的內分泌紊亂及代謝不正常的常見疾病，主要特征為持續性無排卵、雄激素過量與胰島素敏感性下降[6]。臨床常表現出高度特異性，顯著標志為卵巢功能不正常。該病發病率逐年升高，為女性無排卵不孕的常見因素，且常伴有糖尿病、心血管疾病、子宮內膜癌與乳腺癌等遠期合并癥，嚴重影響女性長期生活質量[7]。對于PCOS 的發病機制尚未明確，但多數研究表明，該病與胰島素抵抗相關，POCS 患者常伴有不同程度的胰島素敏感性下降，胰島素敏感性下降主要是指胰島素分泌正常情況下，刺激靶細胞攝入與利用葡萄糖的生理效應明顯降低，或靶細胞攝取及利用葡萄糖生物效應正常進行需超量的胰島素，致使胰腺細胞分泌胰島素亢進，胰島素可促性腺激素分泌，卵巢分泌過多雄激素，參與卵巢多囊性改變[8-9]。二甲雙胍主要是一種降糖類藥物，通過降低脂毒性間接緩解胰島素抵抗，改善卵巢功能，同時調節月經紊亂，降低雄激素濃度，增加妊娠率[10]。重組人促卵泡激素是一種通過基因工程高科技技術將編碼促卵泡激素基因編入倉鼠卵巢細胞內，制備純度≥99%的促性腺激素，能夠有效促進人工輔助排卵療效的改善，具有不含尿源性的雜蛋白、半衰期較長、同批次差異小及生物活性高等特點[11]。

本組研究結果顯示，試驗組臨床治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。這與李友云[12]研究結果相似。說明重組人促卵泡激素聯合二甲雙胍具有協同增效的作用，這可能與重組人促卵泡激素可以人工輔助排卵有關。生殖內分泌激素與妊娠關系密切，且多囊卵巢綜合征與激素內分泌紊亂緊密相連，因此本研究將E2、LH、FSH、T 作為檢測指標，性腺激素水平異常，可影響子宮內膜變化，并對卵巢功能存在負性影響，是排卵功能障礙的重要因素之一[13-14]。本研究結果顯示，治療后兩組E2、LH、FSH、T 水平均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組E2、LH、FSH、T 等生殖內分泌激素水平均更低（P＜0.05），這與梁娜等[15]研究結果相似。這可能與重組人促卵泡激素與二甲雙胍聯用后，可模擬卵泡形成與發育的生理過程，同時阻斷高雄激素與LH 之間的異常相互作用，從而達到調節內分泌紊亂的目的，避免高水平T 所引發的卵泡發育停滯[16]。通過對本組患者糖代謝指標分析，結果顯示治療后兩組FPG、FINS、HOMA-IR 等糖代謝指標均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組糖代謝指標均更低（P＜0.05），這與劉春雷等[17]研究結果不相符合，其研究采用人促卵泡激素聯合地屈孕酮治療，結果顯示，胰島素抵抗與脂質代謝無顯著性改善。究其原因可能為本研究聯合二甲雙胍通過增加肝臟于肌肉組織中胰島素受體絡氨酸激酶的活性，加速糖原合成從而改善胰島素不能表達正常生理功能的狀態。子宮內膜耐受性是指子宮內膜接受囊胚定位、黏附、穿入、種植、并使胚胎能夠著床、繼續發育的能力，內膜著床窗期常于月經生理周期的第20～24 天，妊娠成功的關鍵因素在于子宮內膜的容受性及發育的完整性[18-19]。治療后兩組RI、PI 均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組RI、PI 均更低（P＜0.05）；治療后兩組內膜厚度高于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組顯著更高（P＜0.05），提示患者在重組人促卵泡激素與二甲雙胍聯合治療下子宮內膜容受性得以改善。另本研究結果還反映出兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），說明兩種藥一起的安全性較為理想。

綜上所述，注射用重組人促卵泡激素聯合二甲雙胍能改善患者生殖性腺內分泌水平，緩解胰島素抵抗狀態，優化子宮內膜的容受性，且具有良好的安全性，可推廣應用于臨床。