重復經顱磁刺激及高壓氧對腦卒中后抑郁患者血清細胞因子和神經遞質影響的研究現狀

金可卓 繆榮明

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中患者最為常見的并發癥之一，在腦卒中后情緒障礙患者中約占三分之一[1]，其主要癥狀為情緒低落、興趣減退、自責自罪等，嚴重者可出現自殺[2]，不僅如此，PSD還嚴重影響患者軀體神經功能的恢復，加重認知障礙，降低生活質量，影響患者預后。目前PSD的治療主要有藥物治療和非藥物治療兩大類。臨床上單獨采用抗抑郁藥物治療PSD，不良反應大，且無效率高達40%[3-4]。而高壓氧、重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic sti mulation，rTMS)作為非藥物治療的重要手段之一，越來越多地被應用到PSD的輔助治療中來，療效顯著，然而關于它們的作用機制眾說紛紜。本文就兩種療法對PSD患者細胞因子和神經遞質的影響相關研究進行綜述，以期為后續的研究提供參考。

1 PSD患者細胞因子及神經遞質的改變

關于PSD的發病機制研究，國內外目前尚無統一認識，主流學說認為PSD的發生可能主要與遺傳、社會心理因素及生化因素有關。生化因素是PSD機制研究中的熱點，其中包括細胞因子、神經遞質。

在炎性細胞因子中，部分炎癥因子具有神經損傷作用，而部分炎癥因子具有神經保護作用或神經損傷、保護雙向作用。炎癥反應在PSD發生發展過程中具有推動作用。參與PSD發生發展的促炎因子包括IL-1、TNF-α、IFN-γ、ICAM-1、IL-10等，這些促炎因子通過加重炎癥反應影響患者下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少BDNF，增加神經細胞毒性作用，進而誘導PSD發生；而IL-10、TGF-β等抑炎因子則參與免疫調節，減輕機體炎癥反應，可能有利于降低PSD的發生風險。單小瑞等[5]通過觀察PSD、非PSD患者發現，在內科常規治療后30 d、90 d，兩組患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a水平明顯高于健康對照組，PSD 組患者治療后30 d、90 d，對觀察對象進行血清學檢測，發現血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平高于非PSD組，并且在觀察中重度PSD 患者治療后90 d，血清IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a 水 平 顯 著 高 于 輕 度PSD患者，提示PSD的發生、發展與患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a等細胞因子表達水平失衡密切相關，并在一定程度上反映了PSD的嚴重程度。郭敏等[6]研究發現IL-1β、IL-6、TNF-α也有類似作用。吳紅霞等[7]研究發現在腦卒中后第1天，患者血清TNF-α和IL-6的平均水平顯著高于對照組，但是在腦卒中后第7天，血清TNF-α和IL-6的表達水平并沒有持續升高，提示其表達水平在腦卒中后24 h到達峰值。

神經生長因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是廣泛分布于中樞神經系統的重要神經營養因子，也是中樞神經系統中重要的信號轉導分子，對與情緒和認知功能相關腦區的神經元的生存、生長和維持至關重要，在神經環路的形成和可塑性中發揮關鍵作用。Li等人[8]研究發現，PSD患者血清BDNF含量低于非抑郁患者，當BDNF含量＜10.2 ng/mL時，PSD在腦卒中后3個月內的發生率增加了11.5倍，提示血清BDNF含量的降低預示著PSD的發生。

單胺類神經遞質主要包括去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺，其神經元胞體多位于腦干，軸突通過丘腦和基底節至額葉皮質，在維持神經系統興奮性中起重要作用。5-HT能神經元胞體和去甲腎上腺素能神經元胞體均位于腦干，并且兩者的軸突通過基底節及丘腦至額葉皮質，若病灶累及基底節、丘腦、額葉皮質，則會影響區域5-HT 和去甲腎上腺素能的神經通路，降低5-HT、去甲腎上腺素含量，繼而導致抑郁。Gao等[9]對PSD患者和非PSD的腦卒中患者血清和腦脊液中的5-HT含量變化情況進行了對比研究，發現PSD患者上述部位5-HT含量相比未發生PSD腦卒中患者明顯減低，提示PSD的發生可能與5-HT水平減低密切相關。

2 rTMS對PSD患者細胞因子及神經遞質的影響

rTMS指的是在身體同一個部位多次反復予以刺激，可以誘發更多的中樞神經細胞電位變化，從而發生興奮，并以此實現對皮質的可塑性進行改變。rTMS作為一種具有高選擇性、無痛性刺激和副作用小的治療手段，具有作用快速、非侵入性等特點，能促進大腦多種神經遞質變化，能提高腦內多巴胺、5-HT、谷氨酸、腦源性神經營養因子等濃度，對治療一些神經功能性疾病取得了較好療效。目前已有大量臨床研究證明[10-17]rTMS對PSD患者的抑郁情緒、神經功能缺損和日常生活能力減退有積極的治療作用，該技術可能會導致PSD患者的治療方法發生根本性變化，并有可能降低與該疾病相關并發癥的發病率和死亡率。楊柳等[18]在常規治療的基礎上加用低頻rTMS，研究發現對照組血清NE、5-HT、DA、BNDF、Gly、GABA高于對照組，Glu、Asp、NSE、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α低于對照組，說明低頻rTMS可有效調節缺血性PSD患者血清中氨基酸類神經遞質、單胺類神經遞質的分泌，通過優化神經功能，同時降低全身炎癥反應，最終達到緩解抑郁癥狀的目的。郭昕等[19]給予PSD 患者左側高頻和右側低頻rTMS 治療，發現高頻組和低頻組的血清IL-2、IL-6水平均低于對照組，NE、5-HT及DA水平均高于對照組，提示患者抑郁狀態的改善，可能與抑制炎癥反應、改善神經遞質代謝障礙有關。

3 高壓氧對PSD患者細胞因子及神經遞質的影響

高壓氧治療的目的，是能夠有效提升人體血液的氧含量，進一步增強大腦組織中的氧含量，對腦神經細胞迅速恢復，加強代謝能力有著極大的作用，同時還能夠實現對患者神經細胞和神經遞質的合成。

雷蕾等[20]和李文等[21]的研究均表明高壓氧輔助治療可明顯升高PSD患者血清5-HT、NE濃度，其作用機制可能為：調節網狀結構系統，提高下丘腦-垂體-腎上腺系統興奮性，使甲腎上腺素、5-HT、多巴胺水平升高，從而改善抑郁癥狀；抑制單胺氧化酶的活性，減少5-HT的降解，增加神經中樞5-HT含量，與抗抑郁藥物起到協同作用；降低PSD患者血清NO水平，調節中樞性5-HT的功能。尤志等[22]研究顯示，常規組和HBO組患者在治療30 d后血清TNF-α、IL-1β濃度均有下降，但是HBO組明顯低于常規組，表明高壓氧輔助治療能顯著降低腦梗死后抑郁患者血清TNF-α、IL-1β的水平，同時提示機體的炎癥狀態與抑郁的發生發展轉歸有著密切的聯系，至于高壓氧治療對TNF-α、IL-1β發揮作用的詳細機制尚待進一步研究。裴裴等[23]采用高壓氧聯合精神類藥物治療PSD患者，8周后高壓氧組血清中單胺類神經遞質NE、5-HT、DA的含量高于常規組；炎癥因子IL-1、IL-6、IL-8、hs-CRP 的 含 量 低 于 常 規 組，提示PSD患者接受高壓氧聯合抗抑郁藥物治療，可有效增加單胺類神經遞質表達量，抑制全身炎癥及氧化應激反應。

眾所周知，PSD的治療目前仍以藥物治療為主，然而PSD患者大多為老年人，常伴有心、肝、腎功能下降，對抗抑郁藥物耐受性低，依從性差，且單獨使用藥物治療無效率高，因此配合rTMS、高壓氧之類的無創治療手段是提高療效的理想選擇。關于rTMS、高壓氧具體作用機制尚不明了，現有研究大多通過探究細胞因子、神經遞質在PSD患者血清中的改變，表明其可能參與PSD的發生、發展，亟需進行深層次的作用機制研究，為PSD未來的診治提供可靠的理論依據。