原發性食管小細胞神經內分泌癌18F-FDG PET/CT顯像1例

張實來，廖芝玲，莫少州，劉子雅，蒲維維，韋紅嬌，丘文明，肖國有

廣西醫科大學附屬腫瘤醫院核醫學科，廣西臨床重點建設專科（核醫學科），廣西影像醫學臨床醫學研究中心，廣西醫科大學附屬腫瘤醫院優勢培育學科（醫學影像學科），廣西 南寧 530021

1 資 料

患者，男性，66歲，無明顯誘因下出現聲音嘶啞、吞咽異物感，偶有飲水嗆咳伴有胸骨后疼痛，進食時疼痛明顯，于2020年5月19日至外院行計算機體層成像（computed tomography，CT）檢查發現食管中上段腫物，考慮為食管癌。2020年5月25日，患者轉診于廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，入院后檢查腫瘤標志物：細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）3.78 ng/mL（參考值≤3.3 ng/mL）。食管鋇劑造影（圖1）：食管中下段（約平第7胸椎至第9胸椎水平）管壁黏膜破壞、中斷，局部食管管壁蠕動較僵硬，其狹窄段以上管腔稍擴張，考慮胸中下段食管癌可能性大。增強CT檢查（圖2）：胸中下段食管管壁增厚呈腫物影，病變與食管周圍腫大淋巴結分界不清，增強呈不均勻強化，考慮為食管癌并淋巴結轉移。患者為明確腫瘤的定性及分期，遂行18F-FDG正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT檢查（圖3）：胸中下段食管管壁增厚，管腔顯示不清，病變與食管周圍腫大淋巴結分界不清，較大截面約6.4 cm×3.2 cm，病變段長約8.3 cm，上緣達主動脈弓水平，下緣到左心房下緣，放射性濃聚，最大標準化攝取值（maximal standard uptake value，SUVmax）為11.8。雙側腮腺區、右鎖骨上區、縱隔（2、4組）及食管旁見多發腫大淋巴結影伴放射性濃聚，可測較大者位于縱隔2組，中央可見液化壞死，大小約5.2 cm×4.0 cm，邊緣放射性濃聚，SUVmax為10.6，病變擠壓推移鄰近氣管、食管及甲狀腺右葉，相應層面食管管腔狹窄。PET/CT診斷：胸中下段食管增厚代謝增高，兩側腮腺區、右鎖骨上區、縱隔、食管旁多發代謝增高淋巴結，考慮食管癌并多發淋巴結轉移可能，建議行穿刺病理學檢查。因PET/CT提示患者多發轉移，不適合手術治療，遂行食管鏡檢查并穿刺活檢。食管鏡（圖4）：距門齒25～35 cm處食管見結節潰瘍型腫物隆起，管腔狹窄，考慮為中段食管癌。穿刺病理學檢查（圖5）：低分化癌，待免疫組織化學檢查確定類型。免疫組織化學檢查：CKpan（+），CK5/6（-），P40（-），CK7（+），VILLIN（+），CD56（+），Syn（+），CgA（+），P53（-），Ki-67增殖指數（+70%）。最終病理學診斷為（食管）小細胞神經內分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）。

圖1 患者食管鋇劑造影檢查

圖2 患者CT圖像

圖3 患者18F-FDG PET/CT圖像

圖4 患者食管鏡檢查

圖5 患者病理學圖像

患者于2020年6月8日—2020年8月20日共行4個周期依托泊苷+順鉑方案化療，化療過程順利。后于2020年9月20日—2020年11月5日完成放療，放療過程順利。2020年12月下旬患者無明顯誘因下出現陣發性頭痛，2020年12月25日至外院復查顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示腦轉移瘤。于2021年1月4日來我院就診，CT提示病情進展，右肺、顱腦、肝臟新見多發轉移。結合輔助檢查結果，患者診斷修訂為胸中下段食管SCNEC放化療后腦、肝、肺轉移，治療方案為腦部姑息放療+免疫治療，于2021年1月13日—2月5日行腦轉移瘤放療。2021年1月13日、2021年2月4日、2021年2月26日行3個周期特瑞普利單抗免疫治療。2021年3月17日返院復查顱腦MRI及CT見腦轉移瘤較前明顯縮小，但肝轉移瘤較前增多、增大，考慮患者腫瘤進展，治療方案在特瑞普利單抗基礎上加用安羅替尼靶向治療，2021年3月22日開始服用安羅替尼治療。于2021年3月22日、2021年4月13日、2021年5月7日、2021年5月26日予特瑞普利單抗免疫治療。患者因腫瘤原因于2021年7月底病故，無進展生存期（progression free survival，PFS）6.5個月，總生存期（overall survival，OS）13.5個月。

2 討 論

原發性食管SCNEC是一種罕見的疾病，僅占所有食管惡性腫瘤的0.8%～3.1%［1］。第1例患者由McKeown［2］于1952年報告，隨著臨床醫師認識水平及診斷技術的提高，該病的檢出率逐年升高。原發性食管SCNEC患者常有嚴重的吸煙史，多為50～70歲的中老年人，且男性多于女性，病變主要發生在中下段食管。其臨床表現與其他類型食管癌相似，主要表現為進食習慣改變，如吞咽困難、進食哽咽感等，其他伴隨癥狀有胸背部疼痛、聲音嘶啞、體重下降等。原發性食管SCNEC早期缺乏特征性表現，與其他類型食管癌相似，但生物學行為、治療模式、預后均不同于其他食管腫瘤，常呈現出療效不佳、早期容易轉移、多為惡性等特點，大多數患者在處于晚期，預后比其他亞型食管癌差。原發性食管SCNEC偏好轉移至肝臟、肺、骨等。

原發性食管SCNEC的18F-FDG PET/CT表現較食管其他類型惡性腫瘤無特異性，一般認為惡性腫瘤的代謝程度與腫瘤分化程度以及侵襲性相關［3］，此例患者為低分化原發性食管SCNEC，表現為較高的代謝（SUVmax為11.8）。18F-FDG PET/CT對于了解病變性質及與周圍組織的關系、轉移情況有重要意義，且可輔助排除原發性支氣管和肺小細胞癌，可有助于原發性食管SCNEC的分期評估。但原發性食管SCNEC在PET/CT研究中的相關報道較少，有待進一步研究。超聲內鏡因其超聲和內鏡結合的優勢，成為準確判斷食管腫瘤的起源層次、大小及邊界的最佳方法，并可進行更為準確的鏡下穿刺活檢。其他檢查如食管鋇餐造影、CT以及以生長抑素受體顯像為主的放射性核素掃描對于原發性食管SCNEC輔助診斷均有一定的意義。

世界衛生組織（World Health Organization，WHO）關于原發性食管SCNEC的組織學標準（2004年）包括小、圓形、橢圓形或紡錘形細胞，細胞質稀少，細胞邊界不清，核染色質細顆粒，缺乏或缺失不明顯的核仁；免疫組織化學顯示腫瘤標志物CK8、AE1/AE3、EMA、Syn、NSE、CD56、Cg-A和TTF-1的陽性表達［4］。Wang等［4］的研究表明，Ki-67增殖指數是食管SCNEC患者的一個獨立有利預后因素；一般認為原發性食管SCNEC的Ki-67增殖指數＞50%，而該患者的Ki-67增殖指數＞70%。Syn和NSE在所有胃腸道小細胞癌中均有表達。原發性食管SCNEC具有神經內分泌和上皮雙重特性，Syn、CgA和CD56等陽性率一般高于CK5/6和CK20等。CgA在分化差的原發性食管SCNEC中一般不表達或弱表達，Syn在所有神經內分泌腫瘤中均有表達，是最靈敏的神經內分泌標志物。目前推薦Syn、CgA和CD56作為神經內分泌腫瘤必查項目［5］。本研究患者CD56（+）、Syn（+）和CgA陽性，血液中CYFRA21-1水平升高，符合診斷。

食管SCNEC預后取決于腫瘤分期，以及局部和/或全身治療的選擇。食管SCNEC尚無標準分期系統，一般參照美國退伍軍人醫院和國際肺癌研究組（Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group，VALSG）標準分期，區分為局限期（limited disease，LD）和廣泛期（extensive disease，ED）。局限期原發性食管SCNEC指腫瘤局限在食管及其鄰近組織，可存在或不存在區域淋巴結轉移。而廣泛期則為腫瘤超出上述范圍。然而，由于相關研究數據的不足，食管SCNEC的治療策略尚未達成共識。目前尚無明確和最佳的原發性食管SCNEC標準治療指南，盡管大多數專家建議對原發性食管SCNEC使用包括手術、化療和放療在內的綜合治療［6］。隨著免疫療法的廣泛應用，可能成為一種新的治療方法。目前研究［7］表明，原發性食管SCNEC的5年生存率僅為9.00%～13.82%，遠低于食管癌總體的平均5年生存率（20.6%～29.7%）。研究［8-9］表明，LD患者的中位生存期為12個月，ED患者的中位生存期為3～11個月。18F-FDG PET/CT檢查提示此例患者為ED，盡管進行了各種抗腫瘤治療，患者的總生存期僅為13.5個月。

總之，原發性食管SCNEC罕見，臨床癥狀和影像學表現與其他食管癌相比無特異性，確診需要依靠病理和免疫組織化學檢查，其轉移早、預后差，傳統治療方式均不能有效控制。針對靶點的新藥開發和針對免疫檢查點的治療研究將會是原發性食管SCNEC的新希望。PET/CT結合功能和解剖顯像的特點，有助于原發性食管SCNEC的臨床分期、療效評價及隨訪。