影像學易誤診的肺原發惡性外周神經鞘膜瘤1例

鄧虞嬌，伍 兵

四川大學華西醫院放射科，四川 成都 610041

1 資 料

患者，男性，73歲。2020年6月出現干咳，伴背部持續性脹痛，外院影像學檢查提示中央型肺癌；2020年7月咳嗽加重，咳黃膿痰，痰中帶血，伴胸部持續性脹痛，活動后心累、氣促，遂于2020年8月轉入四川大學華西醫院進一步診治。入院查體：右下肺叩診濁音，右下肺呼吸音低，雙肺呼吸音粗，散在哮鳴音，余未見明顯異常。實驗室檢查：血紅蛋白為116 g/L（120～160 g/L），血小板為369×109/L［（100～300）×109/L］，白細胞為8.71×109/L［（4～10）×109/L］，中性分葉核粒細胞百分率為79.0%（50%～70%），C-反應蛋白為179.00 mg/L（0～10 mg/L），白細胞介素6為67.86 pg/mL（4.2～24.3 pg/mL），降鈣素原為0.13 ng/mL（<0.1 ng/mL）。計算機體層成像（computed tomography，CT）胸部血管三維重建（圖1、2）：右側肺門、右肺上葉可見最大截面積約5.6 cm×3.8 cm軟組織密度腫塊影，呈分葉狀，邊界不清，周圍多發磨玻璃斑片影及網格影，增強后病灶不均勻強化，腫塊累及右肺上葉，致右肺上葉部分支氣管狹窄、閉塞，腫塊累及縱隔內，包埋部分右肺動脈干及其分支、右上肺靜脈，腫塊與縱隔及右側肺門增大淋巴結融合，部分分界不清，上腔靜脈被包繞，局部可疑受侵，管腔未見明顯狹窄。右肺動脈干及右上肺動脈局部充盈缺損影。診斷意見：右側肺門、右肺上葉軟組織密度腫塊影，考慮肺癌可能，伴右肺上葉阻塞性炎癥，縱隔及右側肺門淋巴結轉移待排除。右肺動脈干及右上肺動脈局部充盈缺損影，提示肺動脈栓塞。纖維支氣管鏡：右肺上葉氣管黏膜腫脹，管腔變窄。經皮肺穿刺病理學檢查（圖3）：少量梭形細胞腫瘤，診斷為肉瘤，亞型考慮惡性外周神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）。免疫組織化學檢查：腫瘤細胞呈CD34（-）、STAT-6（-）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA，-）、TLE-1（部分+）、S-100（-）、PCK（-）、desmin（個別+）、SMA（部分+）、myogenin（-）、H3K27Me3（部分-）、WT-1（部分+）、CR（-）、ALK-1（-）、CDK4（個別+）、MDM2（個別+）、Myo D1（-）、TTF-1（-）、CK7（-）、P53（+）、CK5/6（-）、D2-40（-）、Ki-67（MIB-1）陽性率25%。熒光原位雜交技術（fluorescencein situhybridization，FISH）檢測：未檢出MDM2基因擴增；未檢出SS18基因易位。二代基因測序（next generation sequencing，NGS）：ERBB2基因擴增，組織豐度2.2倍；TP53 p.Y205D第6外顯子錯義突變，組織豐度28.5%；未檢測到MSI-H、TMB；血漿為10.74個突變/Mb，組織為7.52個突變/Mb。PD-L1表達陰性，TPS<1%。患者已行5次右肺放療（1 500 cGy/300 cGy/5 f），病情暫時穩定，目前臨床隨訪中。

圖1 肺原發惡性MPNST CT圖像

圖2 肺原發惡性MPNST胸部血管三維重建圖像

圖3 MPNST病理學表現（H-E染色，×400）

2 討 論

惡性MPNST是一種侵襲性軟組織肉瘤，主要來源于施萬細胞，發病率為1/3 000，多見于軀干、四肢及頭頸，肺內原發罕見。MPNST發病機制尚不明確，50%繼發于1型神經纖維瘤中預先存在的、組織學上良性的、不能手術的叢狀神經纖維瘤，研究［1］指出，CDKN2A/B的丟失具有鑒別價值。肺MPNST多見于成年人，無明確性別差異，好發于右肺。

對比國內外已發表的肺原發MPNST案例［2-3］，本研究患者特殊之處在于影像學特點酷似中央型肺癌，咳嗽、胸痛、咯血等臨床表現無特異性，無神經纖維瘤病史，若無支氣管鏡活檢與免疫組織化學檢測，難以鑒別兩者。肺內神經鞘膜瘤常分為支氣管型和肺實質型，支氣管型在CT上常表現為3種形式，分別為腫塊呈啞鈴狀向腔外生長、腫塊沿支氣管縱軸生長和腫塊呈帶蒂狀向管腔內生長，病灶內密度不均勻，強化明顯，鄰近支氣管可受壓阻塞出現阻塞性肺炎和肺不張；肺實質型在CT表現上分為肺實質良性腫塊型和肺實質惡性腫塊型，良性腫塊一般較大，圓形或類圓形，邊緣光整，包膜完整，呈網格狀強化，鄰近肺組織與骨組織可受壓，但無受侵及遠處轉移表現，惡性腫塊較小，形狀不規則，有分葉，邊緣毛糙，無完整包膜，中心可出現因缺血壞死而導致的囊性變，呈不均勻強化，鄰近組織可受侵，可發生遠處轉移，但無論是良性還是惡性肺內神經鞘膜瘤，都無明顯的縱隔、肺門淋巴結受累。本例患者還應采用超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢或者其他手段對N10R、N7R淋巴結進行穿刺，以明確腫大淋巴結是否為轉移所致。

大體上，MPNST病變呈白色、實性、肉質，有時可見黏液樣改變，常有壞死和出血。顯微鏡下，MPNST通常為高度浸潤性病變，表現出不同的細胞形態（包括梭形、上皮樣、多形性或小圓形細胞）和結構模式。經免疫組織化學檢查，未發現MPNST的診斷標志物。由于腫瘤中的施萬細胞分化是高度可變的，往往是不完全的，S-100蛋白的診斷價值有限。它的表達通常是局灶性的，僅在50%～60%的MPNST核中可見染色，并且從超微結構上觀察到與施萬細胞分化程度相關。MPNST很少表達上皮標志物。雖然全細胞角蛋白如AE1/AE3和EMA的亞群染色，但大多數不表達細胞角蛋白7或19，有助于與單相滑膜肉瘤區分。神經上皮干細胞蛋白（nestin）是一種在神經外胚層干細胞中表達的中間絲蛋白，主要表達于胚胎發育期間的哺乳動物神經組織，在MPNST中顯示出強烈的細胞質染色，呈現比其他神經標志物更廣泛的模式，而在良性神經鞘瘤和其他肉瘤中表達較弱或無表達。它對MPNST比其他神經標志物更敏感，當與其他標志物聯合使用時，可能有助于MPNST的診斷。與形態相似的滑膜肉瘤相比，MPNST中高活動性高遷移率族蛋白A2（high mobility group AT-Hook 2，HMGA2）優先表達，因此，HMGA2免疫組織化學可能是分離MPNST和滑膜肉瘤的有用標志物［4］。目前，良惡性MPNST的鑒別較為困難，Szymanski等［5］發現，通過超低深度全基因組測序（ultra low pass whole genome sequencing，ULP-WGS）分析血漿細胞游離脫氧核糖核酸（cell free deoxyribonucleic acid，cfDNA）片段大小和拷貝數變化得出的腫瘤片段水平與MPNST腫瘤情況顯著相關，可以鑒別良惡性外周神經鞘膜瘤。有研究［6］指出，良惡性外周神經鞘膜瘤在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）上表現不同，如腫瘤大小、邊緣、病灶周圍水腫等。結合表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）和無分裂脂肪可以很好地鑒別外周神經鞘膜瘤的惡性和良性。

根治性手術是主要治療手段，廣泛的切緣陰性是影響預后的重要因素。對于無法進行手術切除的腫瘤，放療與化療可降低腫瘤分期，但易產生耐藥性。近年來，靶向治療成為熱點，潛在靶點相關研究不斷涌現。有研究［7］結果表明，MET和MEK抑制劑聯合使用，通過防止信號網絡適應的共同機制，有望提高MEK抑制MPNST的治療效果，以及通過共同靶向受體來延緩或防止耐藥性的出現。有研究［8］發現，蟲草素可通過p53/Sp1/tubulin途徑抑制MPNST腫瘤細胞生長，阻滯細胞周期在DNA合成后期/有絲分裂期（second gap/Mitosis，G2/M）和合成期（synthesis phase，S）。Guo等［9］發現，Polo樣激酶1（polo-like kinase 1，PLK1）是MPNST另一治療靶點，主要作用于細胞周期的G2/M過渡階段。有研究［10］指出，雙特異性磷酸酶（dual specificity phosphatase，DUSP）1和DUSP6在MPNST中高表達，DUSP抑制劑可通過c-Jun氨基末端蛋白激酶（c-Jun N-terminal protein kainse，JNK）（可能還有其他底物）增加絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號，減緩增殖并促進細胞死亡。