放化療聯合尼妥珠單抗對局部晚期鼻咽癌患者生存率及不良反應的影響

黎洪英，鄭慶偉，修斯燚

龍巖市第二醫院腫瘤放療科 (福建龍巖 364000)

鼻咽癌的發病率在耳鼻咽喉惡性腫瘤中居于首位，患者早期無明顯的特異性癥狀，多數患者在出現癥狀時已處于局部晚期階段[1]。放化療為當前臨床治療局部晚期鼻咽癌患者的常用手段，對提高患者5年生存率具有顯著作用[2]；但該療法存在局限性，一方面，對部分中晚期患者無法達到完全根治的目的，仍有部分患者發生腫瘤局部復發或遠處轉移；另一方面，放化療產生的副作用影響了部分患者的生命質量；因而，如何減輕患者治療后的不良反應，提高其生命質量仍有待進一步研究與探討。有研究報道指出，鼻咽癌患者的預后、腫瘤復發及進展與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表達情況有關[3-4]。尼妥珠單抗是第一個以EGFR為靶點的藥物，可明顯抑制EGFR高表達，進而抑制癌細胞繁殖與血管生成，提高鼻咽癌的總體療效[5]。有研究報道指出，尼妥珠單抗可有效增強晚期鼻咽癌患者的放化療效果，提高總體生存率[6]。基于此，本研究旨在探討放化療聯合尼妥珠單抗對局部晚期鼻咽癌患者生存率及不良反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年3月至2019年3月我院診治的78例Ⅲ～ⅣA期局部晚期鼻咽癌患者為研究對象，按隨機數字表法分為試驗組與對照組，各39例。試驗組男25例，女14例；年齡38～62歲，平均(51.27±4.85)歲；AJCC分期：Ⅲ期23例，ⅣA期16例。對照組男28例，女11例；年齡35～63歲，平均(50.79±4.92)歲；AJCC分期：Ⅲ期25例，ⅣA期14例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者自愿參加本研究，并簽訂知情同意書；本研究獲得醫院醫學倫理委員會審批同意。

納選標準：經病理學及影像學檢查確診；鼻咽癌臨床分期第八版AJCC分期為Ⅲ～ⅣA期；初次接受放化療；卡氏評分≥70分；預計生存時間>6個月；血常規及肝腎功能檢查結果正常。排除標準：合并消化道出血、嚴重器官疾病或其他惡性腫瘤；精神疾病；正在參與其他臨床研究；過敏體質。

1.2 方法

對照組僅給予放化療。(1)放療：患者采用調強放療，在CT引導下定位治療靶區，鼻咽病灶及頸部轉移淋巴結放療劑量為70 Gy/31次，鼻咽四周亞臨床病變及頸部高危預防區放療劑量為60 Gy/31次，頸部低危預防區放療劑量為54 Gy/31次，顱底骨質損壞補充放療劑量為6 Gy/3次；放療完畢后，如仍有殘余病灶，則給予補充劑量4～6 Gy/2～3次，每日1次，每周5次，連續放療6.5～8周。(2)化療：患者采用奈達鉑(江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20064294，規格10 mg)進行靜脈滴注，根據體表面積計算使用劑量，40 mg/m2，1次/周，連續化療6～8周。

試驗組采用放化療聯合尼妥珠單抗(百泰生物藥業有限公司，國藥準字S20080001，規格50 mg)治療：放化療方法同對照組；取尼妥珠單抗200 mg，以250 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后進行靜脈滴注，從化療前1周開始靜脈滴注，1次/周，每次持續時間≥1 h，連續用藥6～8周。

1.3 評價指標

(1)臨床療效：完全緩解，經治療，患者病灶全部消失；部分緩解，經治療，患者靶病灶最長徑的降幅超過30%；穩定，經治療，患者病灶介于部分緩解與進展之間；進展，經治療，患者靶病灶最長徑的增幅超過20%，或出現新病灶，非靶病灶進展確切[7]；總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。(2)不良反應：統計兩組治療期間不良反應發生情況，包括肝功能異常、胃腸道反應、口腔黏膜炎、凝血異常及皮疹。(3)疾病復發及患者生存率：治療后，每隔3個月對兩組進行1次隨訪，比較治療后3年內腫瘤復發率與患者總體生存情況；復發，指治療結束后患者腫瘤病灶全部消退，但隨訪復查過程中，經影像學檢查發現，腫瘤在原病灶重新生長。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 不良反應

試驗組肝功能異常發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組胃腸道反應、口腔黏膜炎、凝血異常、皮疹及不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療后不良反應發生情況比較[例(%)]

2.3 疾病復發及3年生存率

兩組疾病復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組3年生存率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組疾病復發及3年生存率比較[例(%)]

3 討論

鼻咽癌的發病機制目前臨床尚未明確。大部分學者認為，環境、皰疹病毒感染等均為該病誘因[8]。因鼻咽癌早期無癥狀，部分患者即使出現癥狀，也缺乏典型性，故臨床確診時，多數患者已進展至局部晚期。放化療是臨床治療鼻咽癌的常用方式。實施放療時，通過使用調強放療技術，可在殺滅癌灶的同時，盡量保護周圍正常組織，提升局部控制率；化療中使用奈達鉑可顯著緩解患者癥狀，抑制癌細胞繁殖[9]；不過，放化療對晚期鼻咽癌的療效有限，患者總體生存率偏低，加之毒副作用較多，可嚴重影響患者生存質量[10]。因此，尋找其他方案聯合治療對于提高鼻咽癌患者的療效十分重要。

國內外研究報道指出，EGFR在大部分鼻咽癌患者中呈高表達，且與癌癥的發生發展有關[11-12]。多項研究表明，EGFR高表達與鼻咽癌治療耐藥性增加、侵襲性表型增加和預后較差有關[13-15]。尼妥珠單抗為EGFR抑制劑，可特異性結合EGFR，阻礙信號通路，抑制癌細胞繁殖及血管生長；而且，與其他的抗EGFR靶向藥相比，該藥半衰期長、特異性高，可增加癌細胞對放化療的靈敏度，從而有助于提高整體療效[16]。陸小玲等[17]對97例局部晚期鼻咽癌患者進行前瞻性研究，發現放化療聯合尼妥珠單抗靶向治療可提高患者的近期療效，其研究結果顯示，接受放化療聯合尼妥珠單抗治療的患者鼻咽部原發灶、頸部淋巴結緩解率均高于單純放化療患者，差異有統計學意義(P<0.05)；同時，前者3年無進展生存率、總生存率均高于后者。凌愷和盛成[18]的報道指出，相較于單純放化療，對老年晚期鼻咽癌患者采用尼妥珠單抗聯合同步放化療的療效更加確切，且安全性高；其研究結果顯示，接受放化療聯合尼妥珠單抗治療的患者總有效率及臨床控制率均高于單純放化療患者，差異有統計學意義(P<0.05)。本研究結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，與上述報道結果相似，表明放化療聯合尼妥珠單抗可有效抑制局部晚期鼻咽癌患者的癌細胞發生轉移，提高其總體療效。其原因可能與尼妥珠單抗能協同增強放化療療效，并可治療微小轉移灶有關[19]。

惠曉穎和何愛蓮[20]的研究指出，尼妥珠單抗靶向治療鼻咽癌的不良反應少；其研究結果顯示，接受放化療聯合尼妥珠單抗治療的患者發熱、骨髓抑制等不良反應發生率均低于單純放化療患者，差異有統計學意義(P<0.05)。本研究結果顯示，試驗組肝功能異常發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組胃腸道反應、口腔黏膜炎、凝血異常及皮疹總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；表明放化療聯合尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌對患者肝功能的影響較小，且不會增加其胃腸道反應、口腔黏膜炎等不良反應發生率。其原因可能與尼妥珠單抗可選擇性提升癌細胞敏感性，減少對正常細胞的影響。Yao等[21]的一項回顧性研究發現，相較于單純放化療，尼妥珠單抗聯合放化療不僅可提高局部晚期鼻咽癌患者的總體生存率，而且治療后患者口干、血液學指標異常、皮膚反應、胃腸道反應、腎毒性、神經毒性等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；鄭高崟[22]的一項回顧性研究也發現，相較于單純放療，尼妥珠單抗聯合放療可明顯提高局部晚期鼻咽癌患者生存率(P<0.05)。本研究結果顯示，兩組疾病復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組3年生存率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，表明放化療聯合尼妥珠單抗可提高局部晚期鼻咽癌患者3年生存率，但對腫瘤復發率的影響不大，其原因可能與本研究為一項單中心、回顧性研究，且樣本量較小有關。

綜上所述，放化療聯合尼妥珠單抗可明顯提高局部晚期鼻咽癌患者3年生存率，降低其肝功能異常發生率。