一體化管理及其信息化在新藥研發過程中的應用

丁清揚 丁斌

1.上海尋百會生物技術有限公司 上海 201210；

2.中國科學技術大學管理學院 安徽 合肥 230026

引言

根據中國醫藥創新促進會與中國外商投資企業協會的數據，2021年中國創新藥在研產品數量對全球的貢獻率分別上升至14%，已經躋身全球“第二梯隊”前列。尤其在研發生物類似物的數量，中國已是全球之最。截至2019年6月11日，中國在研生物類似物251個，遠多于歐盟的147個和美國的140個。以肝癌藥物為例，“十三五”期間共有110項登記臨床試驗，年增長率為52%[1]。

據統計，美國新藥臨床開發的時間范圍從5年到超過20年，平均需要8.3年。有統計顯示，中國有225家企業開展了超200余種靶點的國際化進程。由于很多企業選擇的靶點接近，扎堆研發現象在所難免。中國制藥企業在研發過度集中在抗腫瘤領域尤其是小分子靶向制劑[2]。因此，改進研發管理，比競爭對手快一步推出新藥，讓新藥早日造福患者并獲得投資回報，對于新藥研發企業具有重要意義。

1 新藥研發流程及其面臨的問題

新藥研發項目的目標是在一定的資金、時間范圍內完成研究工作并獲得新藥證書和生產批文[3]。圍繞研發目標，新藥研發劃分為靶點發現、藥物分子結構設計、活性測試與實驗驗證、生產工藝開發、三期臨床試驗等若干過程，直至新藥上市。各類新藥研發流程略有不同，主要研發流程如下（見圖1）：

圖1 新藥研發流程

靶點的發現是一種準確定位致病基因并通過對該基因的修復達到治療疾病的目的的技術，對發展創新藥物、生物診斷和生物治療技術具有重要意義。靶點發現是一個非常緩慢的過程，往往是大學或科研機構在基金支持下，經過不斷探索和實驗，花費很多年才能找到理想的靶點。由于靶點發現的過程很漫長，只有大型藥企才有強大的研發隊伍可以做發現靶點的工作。而中小企業由于實力不足，很難自己發現靶點，往往采用合作模式，將大學或科研機構的科研成果轉入藥品開發環節。

針對特定的靶點，需要設計藥物的分子結構（例如，抗體序列），這個過程包括初步設計和迭代優化。藥物的初步結構設計出來之后，需要通過分子、細胞和動物水平實驗進行藥物的活性測試，驗證藥物的有效性；再根據測試結果的反饋，調整分子結構，如此反復，直到達到滿意的結果。

生產工藝開發就是根據藥物的分子結構，設計出優化的生產工藝，用于藥品生產。藥品生產有兩種方式，一種是自建生產線，這種方式要求很高，需要通過GMP認證（藥品生產質量管理規范），投資很多，過程很長。大型藥企往往采用這種自建生產線的方式。另一種是委托生產，即新藥開發企業將產品配方和生產工藝提供給藥廠，藥廠承擔生產過程。當然，藥廠要符合GMP要求，具備很強的質量控制能力。

這些工作完成了，證明藥物對動物有用，再進行三期的人體臨床試驗，驗證藥物對目標適應證患者的安全性、療效與風險；通過臨床試驗后，就可以進行藥物注冊申請，開始批量生產，藥物上市。

新藥開發企業往往在靶點發現之后才開始藥物研發，臨床實驗一般委托專業公司完成，藥物注冊過程也是確定的。因此，藥企的主要工作，是分子結構設計、活性測試與生產工藝開發這3個環節。需要不斷通過分子設計、實驗進行迭代，找到優化的分子結構，之后再開發生產工藝。

2 新藥研發過程存在的問題

新藥研發過程充滿不確定性，需要參與開發的各部門、員工密切協作，不斷迭代，改進藥品指標。如果組織不好，往往會出現以下問題：

首先，部門各自為政。設計、實驗和工藝開發，往往分屬不同的部門。從管理上來說，部門之間是并列關系，各自向上級負責，往往缺乏全局意識。各部門負責人按照自己的判斷安排下屬的工作，其輕重緩急的判斷標準不一定和公司一致。如果穿插研發以外的項目，可能出現優先做其他項目而把新藥研發放緩的可能。

其次，信息銜接不暢。研發環節有很多信息需要在部門間傳遞，比如工作內容、進度要求、測試結果等。由于很多企業沒有統一的IT系統，信息傳遞依靠紙張、郵件、微信甚至電話。容易出現信息傳遞不完整、出現問題相互扯皮和相互推諉的現象。

再次，缺乏標準。設計、實驗和工藝開發工作，往往都是探索性的，公司難于制訂標準。而缺乏標準，就難于判斷優劣。員工都在努力工作，但不知道是否朝著正確的方向前進。

最后，效率低下。各部門都按照自己的計劃工作，信息傳遞不暢，缺乏工作優劣的標準，協調性不夠，必然出現整體研發效率不高的問題。

新藥研發需要整個公司高度協調一致，打破部門的屏障。原有以部門為中心的管理模式不適合新藥這種項目型的研發管理。

一個組織往往由多種管理體系構成，各個管理體系業績的綜合決定著組織的總體業績[4]。一體化管理是指以業務流程為中心，將公司的各項業務整合成一個整體，通過覆蓋全公司的IT系統，實現統一的計劃、組織、指揮和控制。一體化管理以公司最終目標為導向，跨越部門的界限，對于新藥研發企業來說，可以加速迭代、提高研發質量、縮短時間，是解決新藥研發企業管理問題的有效模式。

3 一體化管理的內容

對于新藥研發企業來說，一體化管理的總體思路是：組建研發項目一體化團隊并明確職責；建立藥物分子設計、活性測試實驗和生產工藝開發一體化流程；確定一體化質量標準；建立一體化IT信息系統平臺。從而形成從設計、實驗到工藝開發的快速循環，使藥物評價指標不斷提升、研發迭代時間大幅度縮短。

一體化團隊：以每個新藥研發項目為單元，組建研發團隊。每個團隊有項目負責人，全權負責該研發項目的組織工作。成員在團隊中有明確的崗位職責。團隊成員是動態的，可以同時承擔多個項目的研發，工作可以有交叉。一體化團隊打破了以部門為中心的管理模式，體現了以項目為中心的管理思想。

一體化流程：為每個項目建立一體化的研發流程，包含設計、實驗和工藝開發等子項目，每個子項目之下可以進一步細分為若干活動。建立子項目（或活動）之間銜接的規范和數據接口，避免信息傳遞不完整、銜接不暢等問題。一體化流程包括一個小循環和一個大循環（見圖2）：

圖2 一體化流程中的兩個循環

小循環是指分析結構設計和實驗的循環。在小循環中，研發人員不斷改進分子結構、不斷進行實驗、反饋結果再優化設計分子結構；大循環是指從設計、實驗到工藝開發的循環。工藝開發可以是針對的是某一類的分子結構，不需要針對每一次的分子結構開發工藝。

一體化質量標準：為每個子項目（或活動）建立標準（指標）以評價其工作的有效性。比如分子結構設計用預測活性和成藥性指標；實驗結果用活性、可成藥性指標；工藝開發用生產設施投資額、單位藥品生產成本等指標。這些標準，是后期臨床試驗、上市材料申報所需要的。這樣，每經過一次迭代，就可以看到各環節和總體結果的改善情況，有助于明確下一階段的改進目標。

一體化信息系統平臺：實行信息資源一體化管理，把分散的信息資源集中起來，形成信息產品，加大信息傳遞力度，實現信息資源共享[5]。開發應用新藥研發過程管理一體化平臺，該平臺為全體項目人員提供服務。團隊成員的工作成果以結構化的方式進入平臺，并自動流轉到下一環節，不浪費時間；軟件可以自動提取格式化數據，輸出標準化的設計和實驗報告；提供可視化工具，方便每個成員看到相鄰部門的進展，更能展示整個項目的主要指標提升趨勢。新藥研發過程一體化平臺軟件，可以購買商品化的軟件，也可以由企業自己組織開發。從技術上來說，研發一體化管理平臺應基于最新的互聯網技術，采用Web架構，除了公司內部應用，還可以向供應商、合作伙伴開放以便協同開發。

在一體化平臺之下，各環節可以采用獨立的軟件，例如，分子結構設計環節可以用ChemBio 3D、Alphafold之類的建模和仿真系統提高設計效率。

4 一體化管理應用過程

一體化管理體系得到有效實施的一個前提，就是需要所有涉及的人員，清楚正確地理解他們的工作所涉及的方針和目標的要求[4]。要使一體化管理應用于新藥開發企業，需要經歷4個階段：

第一階段，建立標準的研發流程。藥企往往同時開發多種藥物，每種藥物的開發過程可能有少量不同。如果針對每種藥物的開發建立不同的流程，必然加大管理難度。因此，需要兼顧各種藥物研發，制訂標準的研發流程，作為公司藥物研發管理的標準。

第二階段，優化單元過程。對每個研發過程的單元進行深入分析，以縮短研發時間、提高研發質量為目標，采用軟件模擬與仿真等技術手段，優化每個單元，提高研發效率。

第三階段，為每個過程制訂標準。包括研究規范、質量標準、數據標準。研究規范是指每個研發階段需要依據的規范，質量標準是指每個階段的質量指標，數據標準是指每個階段結束之后提交的數據內容和格式標準。

第四階段，建立一體化信息平臺。通過購買或自行開發軟件的方式，建立貫穿整個研發過程的信息平臺，實現各研發環節的工作協同，從而高效開展研發工作。

5 結束語

新藥研發過程存在環節多、反復迭代、周期長等問題，有很多不確定性。一體化管理包括一體化團隊、一體化流程、一體化質量標準、一體化信息系統平臺等內容，可以跨越部門的界限，加速迭代、提高研發質量、縮短研發時間。

新藥開發企業應用一體化管理，需要循序漸進，建立標準的研發流程，優化單元過程，為每個過程制訂標準，建立一體化信息平臺，讓一體化管理落到實處，真正發揮助力研發的作用。