信迪利單抗聯合XELOX方案治療晚期胃癌的療效及對血清腫瘤標志物的影響

羅忠民 詹志翔

河南省信陽市中心醫院腫瘤內科 464000

胃癌在我國是一種常見的惡性腫瘤。早期胃癌起病隱匿，無特異性臨床癥狀，在沒有胃鏡檢查時很難及時確診，導致了大多數胃癌患者在初次就診時就失去了手術根治機會。即使部分早期患者有幸接受了胃癌根治術，但其組織病理學分型惡性程度高，術后復發風險仍然較大[1]。對于復發或者轉移的胃癌患者，以化療及免疫治療為主的內科治療可明顯延長患者生存時間，改善生活質量。XELOX方案是胃癌的一種常見化療方案，由奧沙利鉑和卡培他濱兩種化療藥組成，但是化療會不同程度地引起機體免疫力下降和骨髓抑制。腫瘤免疫治療是繼手術、化療、放療、靶向治療之后又一種強有力的抗癌利器。PD-1抑制劑就是當下腫瘤免疫治療時代的翹楚者[2]，信迪利單抗屬于一款國產PD-1抑制劑，其多個晚期實體瘤適應證已經被國家藥監局獲批，臨床療效顯著，但目前信迪利單抗應用于胃癌的文獻報道較少。有鑒于此，本文通過分析信迪利單抗聯合XELOX方案對晚期胃癌的療效，并觀察其對患者血清腫瘤標志物表達水平的影響，為晚期胃癌的抗腫瘤治療提供新思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2018年10月—2020年10月期間確診的80例晚期胃癌患者為研究對象。運用隨機數字表法分為對照組40例和觀察組40例。對照組男22例，女18例；平均年齡(56.47±5.98)歲；平均病程為(2.51±0.42)年；病理分期Ⅲb～Ⅲc 期25例，Ⅳ期15例。觀察組男21例，女19例；平均年齡(56.76±5.82)歲；平均病程為(2.63±0.46)年；病理分期Ⅲb～Ⅲc 期23例，Ⅳ期17例。兩組在性別、年齡、平均病程、病理分期等一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已經過本院倫理委員會審定并批準。(1)納入標準 ：病理學均經胃鏡組織活檢證實為胃惡性腫瘤；患者影像學提示胃癌具有手術不可切除性，且至少具有一個可測量病灶；患者一般體力狀況良好，無重要臟器功能異常；治療前患者及家屬均自愿簽署化療及免疫治療知情同意書。(2)排除標準：同時患有其他惡性腫瘤；既往接受過其他抗腫瘤方法治療者；患者依從性差，不能接受至少3個周期化療者；既往出現過對本研究中使用的藥物過敏者。

1.2 方法 對照組給予XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)方案，具體為：第1天靜脈滴注奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H20000337，規格為50mg/支)，每次劑量130mg/m2；第1～14天口服卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司生產，國藥準字H20073024，規格為0.5g/片)，每次劑量1 000mg/m2，2次/d。對照組21d為1個治療周期。觀察組在對照組用藥基礎上每周期第1天靜脈滴注信迪利單抗注射液(信達生物制藥有限公司生產，國藥準字S20180016，規格為100mg/支)，每次劑量為200mg。觀察組也是21d為1個治療周期。每次化療前給予甲氧氯普胺、格拉司瓊、苯海拉明止吐。治療期間定期復查血常規、肝腎功能、甲狀腺功能，必要時給予升血小板、升白細胞、保肝、補充甲狀腺素等對癥支持治療。發生感染時，積極選用敏感抗生素抗感染治療。3個治療周期結束后所有入組患者均復查增強CT、腫瘤標志物評價療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效判定：根據RECIST實體瘤療效評價標準，完全緩解(CR)：全部病灶消失維持4周，且無新病灶出現。部分緩解(PR)：病灶縮小≥30%維持4周，無新病灶出現；病灶穩定(SD)：非PR/PD；疾病進展(PD)：病灶增加≥20%或出現新病灶?？陀^緩解率(ORR) 為(CR+PR)/總例數×100%。疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.3.2 腫瘤標志物水平：治療前后分別采集肘靜脈血3ml，待血標本凝固后取上清液，采用瑞士羅氏公司生產的電化學發光免疫分析儀檢測兩組患者治療前后腫瘤標志物CEA、CA724、CA125的表達水平。

1.3.3 生存狀況隨訪：隨訪時間從患者第一次抗腫瘤治療開始，直到患者失訪或者死亡，隨訪截止時間為2021年10月10日。隨訪記錄入組患者半年生存率、1年生存率。

1.3.4 不良反應：治療期間監測血常規、肝腎功能、甲狀腺功能等指標。依據WHO制定的抗癌藥物不良反應評價標準，記錄周圍神經感覺異常、骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損害、手足綜合征和甲狀腺功能減退等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 治療后，對照組客觀緩解率和疾病控制率均低于觀察組，兩組臨床療效差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 兩組腫瘤標志物比較 治療后，兩組的胃癌常見腫瘤標志物CEA、CA724、CA125均較前下降(P<0.05)；且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較

2.3 兩組生存率比較 觀察組患者半年生存率、1年生存率均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組生存率比較[n(%)]

2.4 兩組不良反應比較 治療后，兩組在周圍神經感覺異常、骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損害、手足綜合征和甲狀腺功能減退等不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討論

2020年全球癌癥統計報告顯示，全球每年新發胃癌病例109萬，每年胃癌死亡病例77萬。而中國胃癌每年新發病例和死亡人數分別占全球胃癌發病和死亡的44%和48%，疾病負擔沉重[3]。早期胃癌隱匿性強，臨床表現不典型，待到胃鏡確診時超過80%的患者已處于疾病的中晚期，失去了手術根治的機會。本病以老年患者居多，且常合并心腦血管疾病、糖尿病、肺部疾病等多種基礎病，導致晚期胃癌患者化療的耐受性普遍較差，而HER2陽性適合靶向治療優勢人群也較少[4]，目前對于這類人群急需更加有效的一線治療方案。

免疫治療是近年來腫瘤領域研究的熱點，PDL1/PD1抑制劑是腫瘤免疫療法中的后起之秀，因其良好的臨床效果和可控的不良反應受到廣大腫瘤科醫生和患者的重視。信迪利單抗是由信達生物和禮來聯合研發的國產PD1抑制劑，2018年被國家藥監局批準上市，它的上市讓世人看到中國自主創新藥在腫瘤免疫治療領域作出的杰出貢獻。PDL1/PD1抑制劑的作用機理通俗來講，就是腫瘤細胞通過PDL1與T細胞表面的PD1結合，“欺騙”T細胞，逃過T細胞的識別，繼續在體內無限增殖。信迪利單抗能夠與T細胞表面的PD-1結合，從而阻斷PD-1/PD-L1通路，重新活化T細胞并殺死癌細胞[5]。信迪利單抗針對多種實體瘤的臨床研究已經開展，試驗結果表明信迪利單抗能夠明顯提高非鱗非小細胞肺癌[6]、肺鱗癌[7]、肝細胞癌的客觀緩解率以及復發難治型經典霍奇金淋巴瘤的完全緩解率。本研究結果表明在常規XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)化療方案基礎上增加信迪利單抗可明顯提高胃癌患者的近期療效，生存時間也得到明顯延長，這與信迪利單抗在其他瘤種的研究結果接近。除了療效顯著，信迪利單抗聯合化療安全性也在可控范圍。雖然觀察組的甲狀腺功能減退發生率高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，且無嚴重甲狀腺功能減退發生，通過積極補充甲狀腺素，患者普遍耐受性良好。

CEA、CA724、CA125均作為胃癌常見的腫瘤標志物，用于胃癌的鑒別診斷、療效評價及病情監測。CEA是具有人類胚胎抗原特性的細胞膜結構蛋白，最早用于結直腸癌的特異性腫瘤標志物，后來發現其在胃癌、肺癌等其他惡性腫瘤的血清中也有不同程度升高。CA724又稱胃癌抗原，是一種非特異性腫瘤標志物，對胃癌敏感度最高，對卵巢癌、非小細胞肺癌的敏感度也較高[8]。CA125是一種上皮性腫瘤標志物，包括所有上皮來源的腫瘤，胃癌一旦發生腹膜種植轉移，CA125也會有所升高[9]。本文觀察組治療后腫瘤標志物下降程度較對照組更明顯，說明信迪利單抗聯合化療可有效抑制晚期胃癌的進展，緩解病情。

綜上所述，信迪利單抗聯合XELOX方案治療晚期胃癌療效確切，顯著延長患者生存時間，并能降低血清CEA、CA724、CA125的表達水平，且不良反應可控。信迪利單抗聯合XELOX方案有望成為晚期胃癌的標準一線治療選擇。