新生兒糖尿病6例病例特點及臨床分析

王淑琴，高怡青，朱磊，侯夢，劉金鳳，薛穎

新生兒糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）多在6月內發病，少數可發生于1歲前，病因以單基因突變為主［1］。隨著對NDM認識的提高，發病率上升，最近研究顯示其發病率為 1/9 000～1/160 000［2］。NDM按病程分為永久性新生兒糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）和暫時性新生兒糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM），以NDM發病的綜合征一般歸類為PNDM。PNDM可伴有部分或完全的胰島素缺乏，診斷時臨床表現包括宮內生長遲緩、高血糖、糖尿、滲透性多尿、糖尿病酮癥（diabetic ketosis，DK）、糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）等，目前已明確的基因突變包括ABCC8、GCK、INS、KCNJ11、PDX1等，病程因基因型不同而各不相同［3］。TNDM一般在發病后18個月內緩解，染色體6q24差異性甲基化異常是TNDM常見病因［4］，約半數以上的TNDM在兒童期或青春期復發，復發后可予磺脲類藥物或較小劑量的胰島素治療，優選治療方案仍需進一步探討［5］。TNDM診斷時較少發生DKA，所需胰島素治療劑量低。此外，以NDM發病的綜合征如Wolcott-Rallison綜合征、IPEX綜合征、Wolfram綜合征等，對糖尿病治療仍以胰島素治療為主，伴發癥狀不同預后亦不同。對于新生兒期起病的NDM很難直接診斷PNDM、TNDM，在隨訪過程中根據治療情況而定。明確基因的致病性變異對于臨床治療重要，多數攜帶KCNJ11或ABCC8致病性變異的病人可使用磺脲類藥物治療。使用磺脲類藥物治療不僅可以改善血糖控制，亦可改善病兒的神經認知功能［6-7］。本研究通過對6例NDM臨床特點及隨訪情況進行分析，為臨床診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年2月至2021年6月于徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院就診的6例NDM為研究對象，收集臨床資料進行分析。本研究已獲得徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院醫學倫理委員會批準（倫2021-06-01-K05）。

1.1.1 診斷標準 6月內嬰兒持續高血糖（血漿葡萄糖濃度150～200 mg/dL），同時排除應激、感染、藥物等引起的一過性高血糖，對于1歲內發病經基因檢測證實亦可診斷為NDM。

1.1.2 診斷和治療方法 收集6例NDM病兒臨床資料，包括：出生史、出生體質量、性別、C肽、糖化血紅蛋白（HbA1C）、抗胰島細胞抗體（ICA）、抗胰島素抗體（IAA）、抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、靜脈血葡萄糖、血氣分析、血電解質及尿酮等。6例病兒均住院治療。合并糖尿病酮癥酸中毒（DKA）或糖尿病酮癥（DK）者采用補液及小劑量胰島素糾酮體治療。DKA、DK糾正后采用胰島素皮下注射方案。5例病兒經用格列本脲口服替代治療，用量從0.1 mg·kg-1·d-1， 1至 2 周內逐漸增加至 0.8 mg·kg-1·d-1，同時逐漸減少胰島素用量直至停用胰島素。如停胰島素后，格列本脲治療可平穩控制血糖，提示治療有效。如格列本脲增至0.8 mg·kg-1·d-1，仍不能減少胰島素用量，提示格列本脲治療無效。

C肽測定采用化學發光法（瑞士羅氏公司），ICA、IAA、GADA測定采用酶聯免疫吸附試驗（瑞士羅氏公司），HbA1C測定采用高效液相色譜法。

基因檢測方法：病兒近親屬知情同意后，根據徐州醫科大學附屬兒童醫院基因檢測相關流程，抽取血標本（病人及父母靜脈血各 2 mL）送至第三方進行檢測。病例 1、2、3、4、6均送至南京金域醫學檢驗，病例5送至康圣環球海斯特。南京金域醫學檢驗公司通過Ion-Torrent-PGM技術對新生兒糖尿病相關基因進行測序。康圣環球海斯特使用對應試劑盒提取樣本 DNA 后，使用探針（GenCap）捕獲相關候選基因進行高通量測序。

2 結果

2.1 一般資料6例NDM男孩5例，女孩1例。合并小于胎齡兒3例，病兒診斷年齡為3～256 d，中位年齡為50 d。隨訪時間4.5～105.2個月。1例因病兒診斷NDM后發現其母親為空腹血糖受損，余病例無糖尿病家族史。見表1。

2.2 初次診斷時情況3例以發熱感染為首發癥狀，3例以反應差起病。初診時4例合并糖尿病酮癥酸中毒，1例合并糖尿病酮癥。診斷時平均糖化血紅蛋白 11.4%（7.35%～13.8%），C肽均降低，ICA、IAA、GADA抗體均陰性。急性期均用胰島素治療，血糖控制良好。5例病兒行格列本脲經驗性治療，4例有效，1例無效停藥，成功率為80%，均無明顯不良副作用。見表1。

2.3 隨訪情況隨訪時間最短4.5月，最長8年6月。1例TNDM，4例PNDM，1例隨訪4.5月并發肝功能衰竭死亡，因隨訪時間短未分型。6例行基因檢測，KCNJ11基因突變4例，其中1例為首次報道。1例TNDM急性期予胰島素治療后，轉為格列本脲治療成功，病兒6月齡時停格列本脲，8歲時糖尿病復發，予長效小劑量胰島素治療血糖可控制平穩。3例使用格列本脲PNDM隨訪至今血糖均控制良好，無明顯不良反應，經基因檢測證實均為KCNJ11突變所致。1例使用胰島素治療PNDM，隨訪至今1歲4月，血糖波動相對較大。5例生長發育與同性別同齡兒相仿，無語言運動發育落后。見表1。

表1 6例新生兒糖尿病臨床特點分析

3 討論

新生兒糖尿病多指小于6個月嬰兒的持續性高血糖（血漿葡萄糖濃度 150～200 mg/dL）。然而最近的研究發現，單基因形式的NDM在1歲時仍可發病［5，8］，因此推薦1歲以下發病的糖尿病病人行基因檢測以精準化指導診療［9］。單基因NDM的預后和治療方案在很大程度上取決于哪些基因受到影響。基因檢測使NDM精準化治療比例得到很大提高［10］。正如本文中病例3，初診年齡8月余，發病年齡超過傳統關于NDM認知6月齡內，行基因檢測明確為KCNJ11突變，行格列本脲治療有效，停用胰島素，服用格列本脲控制血糖良好，無明顯低血糖事件發生，已隨訪至7歲5月，病兒生長發育正常，此例病兒精準化治療得益于基因檢測。

TNDM的兒童通常在嬰兒期（13～18周齡）高血糖得到緩解。然而，在青春期或成年期可能會復發［11］。TNDM最常見的原因6q24基因座上的基因過度表達，由于6號染色體單親二倍體、該區域的異常復制（父系復制）或DNA甲基化的丟失，從而激活母體等位基因而導致6q24處印記缺失的結果［12］。第二個最常見原因是編碼電壓依賴性鉀通道亞單位（KATP）的兩個基因突變［13］，分別為KCNJ11編碼的Kir6.2亞單位，ABCC8編碼SUR1亞單位［14］，這兩個基因中的任何一個激活突變都會導致KATP通道不適當地開放，從而導致盡管高血糖但細胞膜無法去極化和胰島素釋放障礙。

本研究中病例1為TNDM病兒，以發熱感染就診，合并糖尿病酮癥，胰島素治療病情穩定后，轉換為格列本脲并停用胰島素治療，血糖控制良好。6月大時病兒病情緩解，停用格列本脲，本例病兒緩解期較文獻報道晚，但在隨訪過程至8歲時糖尿病復發，調整為小劑量胰島素治療。此例病兒基因檢測為KCNJ11雜合突變，Phe333Val突變未見任何文獻報道，生物信息學認為其對KCNJ11基因功能存在一定影響，結合父母均未檢出Phe333Val突變，結合診療隨訪情況，其突變考慮極可能為新發突變位點導致TNDM。

PNDM最常見的原因是激活KCNJ11或ABCC8的雜合突變［15-16］，占所有新生兒糖尿病病例50%以上。這兩種基因突變也是TNDM的第二位常見原因。這兩個基因突變的病人對磺脲類藥物治療敏感［17］。大約25%的ABCC8或KCNJ11基因突變病人患有神經認知功能障礙，從精神運動障礙到與嚴重癲癇相關的認知發育遲緩［18］，使用磺胺類藥物治療使HbA1C正常化，同時減少ABCC8或KCNJ11突變的新生兒糖尿病中低血糖的發生率，亦可改善神經認知功能［19］。繼KCNJ11、ABCC8基因突變之后，第二種最常見的永久性新生兒糖尿病是胰島素基因INS突變。INS突變可出現在20%的PNDM嬰兒中。該基因突變導致胰島素蛋白錯誤折疊，從而導致內質網應激增加和最終β細胞死亡［20］。 INS突變病人的診斷時間晚于ATP敏感性鉀離子通道突變攜帶者（11周比 8周）［8］。除永久性新生兒糖尿病外，病人沒有任何其他表型特征，需要終身胰島素治療［21］。

本研究中1例經基因檢測未發現明確致病基因的PNDM，故未予格列本脲轉換治療，診斷后予胰島素治療至今，生長發育正常，但血糖控制因年齡小波動相對較大。另3例予格列本脲治療有效PNDM病兒，經基因檢測證實均為KCNJ11基因突變。此3例病兒隨訪至今，生長發育正常，目前關于格列本脲長期服用相關療效及副作用報道極少，本組病例中最長已服用7年4個月，可平穩控制血糖，且無明顯不良反應，提示格列本脲相對較安全可靠。

KCNJ11基因突變3例病兒中有1例合并GCK雜合突變，該病兒因“少吃少哭少動3 d”入院就診，入院后結合基因檢測KCNJ11基因突變診斷為新生兒糖尿病，格列本脲治療有效，此外該病兒合并GCK基因雜合突變，可導致MODY2發生，基因檢測證實GCK基因突變來源母親，后母親監測血糖發現空腹血糖高，無臨床癥狀，目前經飲食干預及生活鍛煉后糖化血紅蛋白可維持正常范圍，提示該病兒未來亦可能合并MODY2發生，目前仍需繼續隨訪該病兒病情進展情況。

KCNJ11突變病人可能存在廣泛的神經認知障礙，睡眠障礙，注意缺陷多動障礙以及行為發育延遲［22］。本研究中3例病兒經診斷后及時予格列本脲治療，隨訪至今未發現嚴重低血糖事件，生長發育與同性別同齡兒相仿，提示格列本脲可平穩控制KCNJ11突變導致NDM病兒的血糖，同時可能對病兒神經認知發育有改善作用，但本研究長期使用格列本脲治療KCNJ11突變導致的NDM僅3例，未來仍需更多相關的病例納入研究。這也強調對于KCNJ11突變導致的NDM病兒中，格列本脲比胰島素治療不僅更好的控制病兒血糖，并可改善神經認知功能，建議NDM診斷后盡早行基因檢測以提供精準化治療。

NDM還包括與NDM相關的綜合征，一般歸類于PNDM，發病機制包括胰島β細胞破壞、胰腺發育不全或再生障礙、胰島β細胞功能受損或嚴重胰島素抵抗等［1］。最常見的綜合征是Wolcott-Rallison綜合征（Wolcott-Rallison synkdrome，WRS），是一種由EIF2A突變引起的常染色體隱性疾病，EIF2A是一種編碼翻譯起始因子2-α激酶3的基因，在內質網的調節中起重要作用。其他特征是肝功能障礙和骨骼發育不良［23］。

任何患有與骨骼發育不良和、或急性肝衰竭有關的PNDM，都應懷疑患有 WRS［24］。由于該綜合征的主要表現特征可能發生在疾病過程的后期，因此，在任何新生兒或6個月之前發生糖尿病的嬰兒中，應懷疑患有WRS。其臨床過程非常多變，糖尿病發病初期，骨發育不良和反復肝衰竭是病人最典型的特征［25］。通常，糖尿病發生在6個月之前，骨發育不良在一兩歲之前。肝衰竭可能發生在疾病過程中的任何時間，并可能在糖尿病發病后首次出現，由于病人年齡小，一些臨床表現可能缺失，在進行 WRS 的完整診斷之前可能會發生死亡。本研究中病例6，2個月28 d時以“咳嗽3 d，加重伴喘憋1 d”入院，入院后完善檢查示糖尿病酮癥酸中毒，予胰島素治療病情穩定后，試用格列本脲治療無效，基因檢測示EIFIA3基因1～14號外顯子可能存在大片段雜合缺失。隨訪中病兒合并3次肺部感染，7個月11 d時并發肝功能衰竭后自動出院死亡，此例病兒先發生NDM，隨后出現肝功能衰竭，未發現骨發育不良，考慮病程短，仍應考慮WRS可能。

綜上所述，1歲內發病糖尿病病人應考慮基因檢測，因為NDM的臨床表型與基因型異質性密切相關。磺胺類藥物可以用于治療 KATP通道基因突變（KCNJ11和ABCC8），并可改善神經認知功能。建議所有新生兒糖尿病病人進行密切隨訪，并關注磺脲類藥物長期治療反應。