乳腺癌導管相關性血栓的研究進展

侯思浩，周毅

乳腺癌是全世界女性中最常見的癌癥，也是第五大最常見的死亡原因［1］。由于大部分乳腺癌病人需要接受長期反復化療，而經外周靜脈輸注化療藥物對血管刺激性大，長時間輸注可能會發生藥物外滲、靜脈炎等并發癥，嚴重時甚至還可導致皮膚壞死，給病人帶來巨大的痛苦，同時可能還會影響病人化療方案的正常進行。因此，目前臨床上均推薦使用中心靜脈通路輸注化療藥物。臨床上常用的中心靜脈通路包括輸液港、經外周靜脈置入中心靜脈導管（PICC）、隧道式中心靜脈導管及非隧道導管［2］。但是隨著中心靜脈導管的不斷普及，其與中心靜脈導管相關的并發癥也日益凸顯，例如導管相關感染、靜脈炎、導管相關性血栓形成、導管脫出和斷裂等，其中導管相關性血栓形成（catheter-related thrombosis，CRT）是中心靜脈導管置入后最危險的并發癥之一。導管相關性血栓的形成給乳腺癌病人造成了巨大的身心痛苦，如何防治導管相關性血栓的形成成為了廣大臨床工作者關注的重點。現就乳腺癌病人導管相關性血栓的研究進展綜述如下。

1 CRT的定義

CRT是指從導管延伸到血管腔內的靜脈壁血栓，導致部分或全部導管堵塞，伴或不伴有臨床癥狀［3］。通常不包括其他常見但通常問題較少的血栓并發癥包括：導管尖端周圍的纖維蛋白鞘、導管腔內血栓形成以及中心靜脈的淺表血栓性靜脈炎。

2 CRT的流行病學

總體而言，CRT占所有上肢深靜脈血栓的70%～80%，約占所有靜脈血栓類型的10%［4］。在一般癌癥人群中，與中心靜脈導管相關的癥狀性CRT發生率為0.3%～28.3%，而通過靜脈造影檢查發現的無癥狀CRT發生率為27%～66%［5］。而在乳腺癌人群當中，2017年的一項前瞻性研究［6］，納入了539例接受中心靜脈導管化療的非轉移性浸潤性乳腺癌病人，結果顯示有癥狀的CRT發生率為2.7%，無癥狀的CRT發生率為8.8%。隨著插入技術（例如，越來越多地使用超聲引導進行插入），導管材料和設計，維護保養以及與癌癥相關的治療方法的發展，CRT形成的風險將隨著時間而繼續變化。

導管相關性血栓的形成不僅可以導致病人出現局部癥狀，包括置管側上肢及顏面頸部出現腫脹、疼痛、麻木、紅斑和血栓性靜脈炎等［7］，而且會導致10%～15%的病人發生肺栓塞和10%的病人失去中心靜脈通路［5］。另外，從經濟角度看，CRT的形成也會導致與治療相關的成本和管理成本的顯著增加。

3 CRT的發生機制

眾所周知，影響血栓形成的三大因素為血管內膜損傷、血流緩慢和血液高凝狀態。乳腺癌病人CRT的形成也與這三大因素相關。當中心靜脈導管置入血管后，血管內皮細胞損傷導致內膜下膠原和血管性假血友病因子（vWF）暴露。此外，中心靜脈導管的存在導致導管周圍血流緩慢和產生湍流，使血小板與附近的內皮細胞接觸。血小板與血管性血友病的受體（vWF）結合，導致血小板活化和聚集，激活凝血系統，導致血栓形成［8］。另外，乳腺癌病人自身的高凝狀態也會促進血栓的形成。

4 CRT形成的危險因素

與乳腺癌病人中心靜脈導管放置相關CRT形成的危險因素分為三類：（1）中心靜脈導管相關性因素；（2）病人相關性因素；（3）化療相關性因素。

4.1 中心靜脈導管相關性因素中心靜脈導管的置入是CRT形成的最主要原因。有研究表明［9］，導管直徑、導管材料、導管尖端位置、導管類型、導管置入部位、導管感染等是CRT形成的危險因素。Liem等［10］的一項回顧性研究表明，較大的導管直徑以及較大的導管直徑/血管直徑會增加CRT形成的風險。這可能是由于大直徑的導管會導致更嚴重的靜脈淤滯和湍流，從而觸發凝血因子的激活，導致血栓形成的風險增加。相關研究表明［11］，與最新的聚四氟乙烯、聚氨酯導管相比，傳統的聚乙烯導管更容易導致CRT形成。標準的中心靜脈導管尖端應該位于上腔靜脈與右心房交界處，而導管尖端的不適當位置也會增加CRT形成的風險。這可能是因為上腔靜脈和右心房的交界處血流速度快，當高濃度的化療藥物進入機體時迅速被稀釋，降低了化療藥物對血管內皮的損傷，而當導管尖端位于正確的位置時，導管尖端不易與血管內皮接觸，大大降低了導管尖端對血管內皮損傷的風險，從而導致CRT形成的風險明顯降低［12］。與經中心靜脈置管（CVC）相比，經外周靜脈置入中心靜脈導管（PICC）導致CRT的風險更高，這可能是由于PICC較長的置管路徑增加了導管與血管內壁的摩擦，使血管內皮損傷的風險增加，進而導致CRT形成的風險增加［13］。Ma等［14］對2 996例中心靜脈置管的乳腺癌病人做了一項回顧性研究，分析結果表明，與頸內靜脈導管相比，鎖骨下導管病人的血栓發生率更高。鎖骨下靜脈與上腔靜脈形成的角度更明顯可以解釋這一事實。導管經鎖骨下靜脈穿刺置入，在向下推導管的過程中會損傷血管內皮，而慢性機械性刺激和隨后的化療藥物的局部毒性可能導致血管內皮的進一步損傷并易于靜脈血栓形成。然而，頸內靜脈（特別是右頸內靜脈）沿著上腔靜脈相對筆直地行進，這使其成為中心靜脈導管穿刺部位的良好選擇。急性感染的存在越來越被認為是靜脈血栓栓塞癥的獨立危險因素［15］。在一項連續的105例血液系統惡性腫瘤病人的前瞻性研究中，與導管相關的感染使CRT形成的風險增加了10倍，并且CRT的存在也會使感染的嚴重程度進一步增加［16］。

4.2 病人相關性因素與沒有患乳腺癌的同齡女性相比，患有乳腺癌的女性患靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風險增加了3～4倍［17］。癌癥病人血液通常呈高凝狀態，這主要是由于癌細胞特異性的血栓形成特性以及宿主細胞對腫瘤的炎癥反應。癌細胞產生并釋放促凝和纖溶蛋白，炎癥細胞因子和促凝微粒。它們還表達與宿主血管細胞（即內皮細胞，血小板和白細胞）受體結合的黏附分子，從而刺激這些正常細胞的促血栓形成特性，包括細胞特異性微粒的脫落和中性粒細胞胞外陷阱的形成［18］。有研究表明，較少的活動量和肥胖是乳腺癌病人CRT形成的危險因素［19］。接受化療后的乳腺癌病人可能出現惡心、嘔吐、厭食、疲勞和其他反應，這可能導致病人活動量減小和臥床時間增加。而且，由于擔心導管移位，許多乳腺癌病人故意減少了置管側肢體的活動。所有這些都會導致病人血容量不足，血流緩慢，血液黏滯度升高，血小板聚集增強以及血管壁受損，最終導致血栓形成。肥胖的病人往往會增加導管放置的難度，并且肥胖的病人往往血液黏度偏高，這可能會增加血栓形成的風險。在評價化療相關VTE風險的Khorana風險評估量表中，體質量指數≥35 kg/m2是接受化學療法治療的病人隨后DVT或PE的獨立危險因素［20］。CAVECCAS研究結果指出［6］，肥胖、高齡、小葉癌的組織學類型、一種或多種合并癥（包括糖尿病、高血壓、肝衰竭，腎衰竭、慢性呼吸衰竭或心力衰竭）是乳腺癌病人CRT形成的主要危險因素。

4.3 化療相關性因素化療使血栓形成的風險增加了6.5倍［21］。化療誘導血栓形成的一種理論是：化療藥物對內皮細胞的直接毒性作用導致血管壁損傷，從而引發凝血級聯反應，最終導致凝血酶生成和血栓形成［22］。化療誘導血栓形成的另一種理論是：化療藥物導致腫瘤細胞凋亡，導致血栓前微膠粒釋放，組織因子活性增加以及凝血酶的產生，進而導致血栓形成［23］。有研究表明，基于順鉑的化療方案與多種血栓栓塞并發癥相關［24］。還有研究表明，接受蒽環類或基于CMF的化療方案的乳腺癌病人發生血栓的風險增加［25］。最后，促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子和大劑量皮質類固醇的使用也會使乳腺癌病人CRT形成的風險增加。

5 CRT的診斷

5.1 臨床表現導管相關性血栓可分為無癥狀性CRT和癥狀性CRT兩種類型，其中癥狀性CRT約占全部病人的1/3［26］。無癥狀性CRT是指病人在沒有任何癥狀和體征的情況下，通過相關影像學檢查（如血管彩色多普勒超聲、靜脈造影）篩查診斷出來的。癥狀性CRT病人通常表現為置管側手臂/頸部/面部腫脹、疼痛、紅斑、感覺異常以及同側胸壁靜脈擴張和充血，部分病人還會出現下頜疼痛［27］。若病人出現不明原因的呼吸困難、胸痛甚至咯血，須警惕肺栓塞的存在。另外，當出現導管輸液或者抽吸困難時，應立即行血管彩色多普勒超聲或靜脈造影檢查，以明確有無CRT形成。由于導管感染和CRT之間的相關性，當病人出現導管感染癥狀時，如導管穿刺部位皮膚出現紅腫、疼痛、硬結、伴有膿性滲出物，或者出現寒戰、發熱等全身感染癥狀，也須警惕CRT的存在。

5.2 血管彩超檢查血管彩超檢查是診斷CRT的首選方法，其敏感性為78%～100%，特異性為82%～100%［28］。優點：血管彩超檢查具有無創、方便、快速、廉價、無放射性等優點，是一種理想的診斷方法［29］。缺點：由于解剖學上的限制（鎖骨上段的遮擋），對鎖骨下靜脈血栓診斷的敏感性不高［30］。另外，由于彩超檢查具有一定的主觀性，其檢查結果易受檢查者水平的影響。導管相關性血栓的彩超診斷標準［31］：靜脈不能壓縮、管腔內實性回聲，管腔內血流信號充盈缺損，靜脈頻譜期相性消失或減弱。

5.3 靜脈造影檢查靜脈造影是診斷靜脈血栓形成的金標準［32］，可清楚顯示血栓形成的范圍，同時了解瓣膜的功能以及側支循環建立情況，對制定治療方案較有價值。但它是一項有創的、昂貴的檢查方法，并且容易引起造影劑負荷和放射性損傷，所以臨床上一般很少使用，僅適用于無創檢查不能確診但臨床高度疑似的病例［29］。

5.4 D-二聚體檢測由于D-二聚體水平在各種非血栓性疾病（例如惡性腫瘤、感染、手術或創傷、炎性疾病）中也可能會升高，因此D-二聚體是VTE的敏感但非特異性指標［33］。Dinisio等［34］的研究表明，D-二聚體對DVT診斷的靈敏度為95%～97%，特異度僅為42%～52%，而對PE診斷的靈敏度為96%～99%，特異度也僅為38%～41%。但是，D-二聚體在DVT診斷中的陰性預測值＞95%，因此，盡管陽性結果不能用于確認DVT的診斷，但是陰性結果可以幫助排除該診斷［35］。

6 CRT的治療

導管相關性血栓的治療目標是降低急性事件的發病率和死亡率，并減少后期并發癥的發生。導管相關性血栓的治療包括導管處理、抗凝治療、溶栓治療。相關治療流程可參照《我國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療指南（2019版）》［36］。

6.1 導管的處理根據CRT病人是否繼續需要中心靜脈通路將其分為兩類。對于不再需要中心靜脈通路或中心靜脈通路失用的病人，最近的美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南：癌癥相關性靜脈血栓栓塞性疾病指南建議在抗凝治療5～7 d后移除中心靜脈導管［37］；而對于大多數仍然需要中心靜脈通路的病人，可以將導管留在原處并開始抗凝治療［32］。還有一些病人存在抗凝禁忌證，在這種情況下，無論病人是否需要中心靜脈通路，都可能需要移除中心靜脈導管。由于急性期血栓易碎，在拔管過程中可能出現血栓脫落導致肺栓塞等嚴重并發癥，需密切觀察病人有無呼吸困難、胸痛、咯血等肺栓塞癥狀，有條件者可選擇先行置入上腔靜脈濾器，再選擇拔出中心靜脈導管，該法可大大降低因拔除中心靜脈導管導致的肺栓塞等嚴重并發癥的發生率［5］。國際臨床實踐指南指出如果滿足以下所有條件，專家不建議移除導管：（1）遠端導管尖端處于正確位置（在上腔靜脈和右心房之間的交界處）；（2）導管功能正常（血液回流良好）；（3）導管對病人是必不可少的或至關重要的，并且沒有發燒或感染性血栓性靜脈炎的任何體征或癥狀。相反，如果存在血栓形成的主要危險因素（導管太短、導管位置異常等），則必須拔除導管［3］。因此，對于發生CRT的乳腺癌病人，拔除導管與否還需要臨床醫生對病人具體情況以及導管情況進行全面的評估。

6.2 抗凝治療對于保留導管的病人，目前的建議包括使用普通肝素或低分子量肝素進行幾天的抗凝治療，然后再使用維生素K拮抗劑或低分子量肝素進行至少3個月的抗凝治療。低分子量肝素是乳腺癌病人的首選，因為它可以更有效地防止復發性血栓形成，并且華法林會干擾某些化療方案，并且在血小板減少癥發生時更難以調整。此外，如果在完成3個月的抗凝療程后導管仍留在原位，美國胸科醫師學會（ACCP）建議以預防劑量繼續進行抗凝治療，直到取出導管為止［38］。有相關研究表明，利伐沙班在治療癌癥病人中心靜脈導管相關的上肢深靜脈血栓形成中展現出了良好的前景［39-40］。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、美國臨床腫瘤協會（ASCO）和國際血栓與止血學會（ISTH）相關指南均將利伐沙班納入到癌癥病人深靜脈血栓形成的治療中［37，41-42］。利伐沙班的治療推薦劑量是前3周劑量為15 mg，每日2次，之后維持治療及降低DVT和PE復發風險的劑量為20 mg，每日1次。另外，EINSTEIN研究的總體數據表明，利伐沙班單藥治療深靜脈血栓形成的初始和長期療效至少與依諾肝素和維生素K拮抗劑的標準治療一樣有效和安全［43］。

6.3 溶栓治療導管相關性血栓的形成可能會導致導管堵塞。溶栓治療被認為是維持中心靜脈導管通暢的一種安全有效的方法［44］，但當符合以下所有標準時才考慮溶栓治療：急性期血栓形成；癥狀嚴重；血栓累及鎖骨下靜脈及大部分腋靜脈；病人出血風險低［38］。常用的溶栓藥物包括尿激酶、鏈激酶，以及新型重組組織型纖溶酶原激活劑如阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶［45］。溶栓藥物首選小劑量阿替普酶局部溶栓治療或尿激酶治療，Ponec等［44］的研究結果顯示，2 mg阿替普酶經導管泵入，2 h后，阿替普酶組的功能恢復到74%，安慰劑組恢復到17%。再給藥2 mg后，90%的病人功能恢復。沒有嚴重的藥物相關不良事件，沒有大出血，也沒有栓塞事件發生。

7 CRT的預防

ASCO指南推薦常規用生理鹽水沖洗導管以防止CRT形成導致的導管阻塞［46］。多年以來，使用肝素鹽水沖管和封管以減少導管阻塞一直是護理的標準，但最近的研究表明［47］，肝素鹽水沖管在減少導管阻塞方面的有效性證據不足。一項最近的關于評估肝素鹽水與生理鹽水在維持成人病人中心靜脈導管通暢方面療效的薈萃分析共納入了10項隨機對照試驗，涉及7 875名受試者，分析結果顯示，與生理鹽水相比，使用肝素鹽水沖管并不能降低導管阻塞的發生率，這可能是由于肝素很難在導管尖端的外側獲得有效的濃度［48-49］。另外，肝素鹽水在價格方面要遠遠高于生理鹽水，而且肝素的使用也會引起嚴重的不良反應，例如：出血、過敏反應、肝素誘導的血小板減少癥（HIT）等［50］。因此，建議常規選擇生理鹽水沖管或封管。Dillon等［51］的一項前瞻性研究表明，預防性應用尿激酶能降低CRT的發生率。相反，另一項針對100例接受骨髓移植的病人和接受大劑量化療藥物治療血液系統惡性腫瘤的試驗，未報告預防性尿激酶的任何益處，兩組中CRT形成的發生率也相似，肝素組為16%，尿激酶組為19%［52］。可能由于缺乏確鑿的證據證明尿激酶在預防導管阻塞方面的有效性，以及考慮到尿激酶價格昂貴并且具有潛在的副作用，目前的ASCO指南不推薦常規使用尿激酶或其他溶栓藥物預防導管阻塞［46］。

是否應該在留置中心靜脈導管的癌癥病人中使用抗凝藥物進行抗血栓預防是目前國內外學者爭論的焦點。預防CRT形成的抗凝藥物通常包括胃腸外抗凝藥及口服抗凝藥。胃腸外抗凝藥包括普通肝素、低分子肝素等，而口服抗凝藥包括阿司匹林、維生素K拮抗劑（華法林）、新型口服抗凝藥（達比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班等）。Lavau等［53］的一項Ⅲ期前瞻性隨機試驗研究了低分子肝素以及低劑量華法林（1 mg/d）對計劃化療的癌癥病人CRT的預防作用，結果顯示抗凝治療顯著降低了癌癥病人CRT的發生率，并且沒有增加嚴重的副作用。Young等［54］的一項多中心臨床試驗研究表明預防性應用華法林與癌癥病人癥狀性CRT的形成或其他血栓形成的減少沒有相關性。最近的一項研究結果顯示［29］，利伐沙班和低分子肝素等抗凝劑可降低接受化療的病人PICC相關CRT的發生率。最新的臨床實踐指南建議不要在留置中心靜脈導管的病人中常規預防性使用任何抗凝藥物［46，55-56］。然而，ASCO最新的《癌癥病人靜脈血栓栓塞的預防與治療》臨床實踐指南指出［42］，大多數住院且患有癌癥和急性疾病的病人在整個住院期間都需要預防血栓形成；不建議對所有門診癌癥病人常規進行血栓預防；如果沒有明顯的出血危險因素，則可以為高危門診病人提供阿哌沙班，利伐沙班或低分子量肝素預防血栓形成；接受以沙利度胺或來那度胺為基礎的化療和（或）地塞米松治療的多發性骨髓瘤病人，應為低危病人提供阿司匹林或低分子肝素的藥理性血栓預防，為高危病人提供低分子肝素。

8 小結與展望

導管相關性血栓形成是與中心靜脈導管廣泛使用相關的相對普遍且嚴重的并發癥。絕大多數CRT病人無癥狀，因此需要臨床工作者細致地排查，及時發現并給予正確的治療能避免更嚴重的血栓并發癥發生。目前對于導管相關性血栓尚無統一的危險因素評估標準。對于CRT的治療以及是否需要拔除導管需要臨床工作者對病人和導管進行全面的評估。CRT的發生不僅可能導致更嚴重的并發癥，而且還會給病人帶來巨大的經濟負擔和心理負擔，而減輕這種負擔的最有效且可能最具成本效益的方法是確定高危病人人群并針對其進行預防性抗凝。但目前關于CRT形成與預防性抗凝的研究大部分均為回顧性研究，缺乏大量的前瞻性試驗研究，而且目前暫無對于該人群VTE風險評估的統一標準。因此，對于留置中心靜脈導管化療的乳腺癌病人是否需要預防性抗凝以及抗凝藥物的選擇仍需進一步的臨床研究。