N400在腦卒中失語癥閱讀能力中應用現狀

付雨桐 姚黎清 歐吉兵 李霖榮 王安娟 何影 孔旭 陸芳 樊紅

(昆明醫科大學第二附屬醫院康復醫學部，云南 昆明 650101)

腦卒中嚴重危害全球人民的生命健康和生存質量。腦卒中后幸存者常伴隨運動不靈、認知下降等多項功能障礙〔1〕，失語作為主要并發癥，會導致患者語言能力下降、自信心不足，并伴情緒障礙等，嚴重影響失語癥患者的日常溝通交流能力和生活質量〔1〕。目前，在大部分康復機構中，仍使用常規的量表進行腦卒中后失語癥語言障礙程度及康復療效的評估。針對目前評估量表存在主觀、不易操作、不能體現腦卒中失語癥患者語言認知加工過程的缺點，利用事件相關電位中的N400成分能夠作補充現有評估量表的不足。N400作為無創性、客觀、量化、敏感神經電生理技術標志物，將在未來廣泛使用在腦卒中失語癥患者的評估、觀測患者在語言認知加工的動態過程及生動展示康復進程中語言恢復的神經機制。本文擬將詳細介紹在腦卒中失語癥患者中，N400成分目前在的應用現狀和臨床意義。

1 失語癥閱讀功能

人類利用語言進行溝通交流〔2〕，傳達感情。失語癥是指由于大腦損傷引起的獲得性溝通交流障礙，表現為語言理解、閱讀、書寫等能力不同程度的受損，其中腦卒中是引發失語癥的主要原因〔3〕。閱讀能力是人類借助書面語言進行交流時的理解過程，是語言的一個重要組成方面，實現這一過程既可以通過默讀，也可以通過朗讀。獲得性閱讀障礙可伴或不伴朗讀障礙，不包括視力障礙所致。失讀癥是一種語言性的閱讀障礙，而不是閱讀所依賴的注意、記憶、視空間等非語言性的高級神經功能損傷的獲得性閱讀障礙。

2 腦卒中失語癥流行病學

腦卒中作為影響全球人民平均壽命年的主要疾病之一，目前腦卒中不僅是全球致死和致殘的主要原因〔4〕，也是導致中國居民殘疾和死亡的首要疾病〔5〕。我國40歲以上人群的腦卒中患病率為2.16%〔6〕，且老年人的比例高發達70%～80%〔7〕，首發腦卒中的人群一年后復發率高達17.1%。2017年中國約196萬人死于腦卒中，這意味著每5位死亡者就有1位是腦卒中〔6〕。腦卒中后幸存者常伴隨多項功能障礙〔1〕，50%～70%的腦卒中幸存者遺留有癱瘓、失語等嚴重殘疾，其中21%～38%的患者患有失語癥〔8，9〕。幸存的腦卒中患者后期治療、護理及康復的經濟成本很高，據統計，我國每年用于腦卒中的醫療投入已超過400億元人民幣〔10〕，為家庭和社會帶來了極大的經濟負擔。失語作為主要并發癥，會導致患者語言能力下降、自信心不足，并伴情緒障礙等，嚴重影響失語癥患者的日常溝通交流能力和生活質量〔11〕。

3 閱讀時的語言加工

閱讀是通過視覺接受的書寫符號激活語言與概念之間聯系的過程，閱讀是正字法到語音和正字法到語義加工的協同作用〔12〕。漢字為象形表意文字，漢字認知首先是感知覺的過程，先進行字形識別，然后在輸入詞典進行 “正字性形式”匹配。語義系統存儲著單個詞的語義表征，由一套“信息項”組成，包括該詞匯所代表的事物的屬性、特征、功能等。相關神經影像學結果表明〔13〕，視覺詞匯經過視覺信息輸入和正字法分析后，經由大腦左半球的背側和腹側兩條通路完成閱讀。

漢語特異閱讀區被認為是左額中回〔14〕，且左額中回與語義通達〔15〕、語音有關聯，也與視空間整合和語義分析有聯系。腦功能成像技術顯示漢字語音加工與左頂下小葉有關，左頂下小葉和角回支與言語表征有關〔16〕。而腦卒中失語癥患者進行漢字閱讀時的加工模式的特征卻鮮有研究，因此，腦卒中失語癥患者與正常人于都加工時的機制存在哪些差別，以及失語癥患者采取何種方式進行閱讀加工，值得進一步探討。

4 現有失語癥評估量表不足

目前，大多數失語癥康復訓練機構的語言康復治療師，仍然采用紙質化量表的評估方式，用來確診失語癥的診斷、分類及給予治療措施。我國針對失語癥患者的言語-語言評定方法，經常使用的量表包括，西方失語成套測驗、漢語失語癥成套測驗等等。失語癥評估量表種類眾多、標準不一、方法不完善、主觀性強、不能反映內部加工過程等缺點。而且絕大多數失語癥患者會出現語言功能下降，運動功能損害，患者同時存在運動不靈及交流溝通能力下降的情況，因此，語言治療師單純采用行為學量表對失語癥進行評估并分型，這一過程比較困難，而且評估結果的敏感性和有效性仍需商榷。大多數腦卒中后失語癥患者，因病情重，老齡化，完成標準化失語癥評估量表較困難。因此，評估客觀、標準，操作簡潔、針對性強的神經電生理評估更適合腦卒中后失語癥的早期評估、長期隨訪和預后判斷。為失語癥患者提供強化和個性化的失語癥康復治療產生有意義的影響。

5 失語癥閱讀能力腦功能影像研究

健康人語言的發生及腦卒中患者大腦受損后，語言的神經心理學變化是和人類語言發生和損傷過程中的心理和認知變化機制，當前仍無統一定論〔17〕，失語癥患者語言功能的改善與大腦半球的神經活動及腦功能重建有關〔18〕。左右大腦半球在語言改善進程中的作用仍不清晰。與失語癥預后相關的因素包括，腦卒中發病時間、年齡、病變部位及失語癥類型等等。利用功能性磁共振成像(FMRI)技術與語言任務相結合的方式探索神經機制，Sreedharan等〔19〕發現神經反饋訓練對腦卒中后失語患者的腦區域激活有積極作用，能改善患者的表達與理解功能。Sims等〔20〕通學者發現失語癥患者語義處理與左側額下回、額蓋部和三角部區域有關。雙側額上回、額中回、前扣帶等額葉區域均可作為輔助網絡，通過視覺識別書面語義特征證明與特定語言任務相關腦區的關系。腦卒中后失語癥患者單詞閱讀能力高者，與左角回中血氧水平依賴信號相關；而閱讀能力差者，雙側后下額葉皮層和前扣帶回皮層等腦區的BOLD信號更強，角回是語義網絡中的關鍵節點〔21〕。以往大多數探討腦卒中后失語癥恢復機制的神經可塑性研究，主要基于FMRI類的神經成像技術，由于FMRI具有時間分辨率低的缺點，而語言加工過程的時間持續較短，因此，FMRI技術不能有效地測量受損語言處理過程中毫秒級的神經動力學。基于康復機構現狀和設備的可操作性方面思考，目前最為適合進行語言加工機制研究的設備為事件相關電位技術。

6 N400在腦卒中漢語失語癥研究中應用新趨勢

語言學方面的研究主要集中在神經影像學和神經電生理學兩個方面。目前，神經影像學對失語癥的研究主要是探討一個刺激任務可以激活興奮的相關腦功能區；也能夠對相關腦組織代謝物質或代謝相關物質濃度進行測量，是對腦組織反應的間接測量，但時間分辨率遠遠低于神經電生理手段-事件相關電位。相對于事件相關電位，FMRI信號延遲得多，不反映可能有助于事件相關電位振幅的相位相干性等特性，并且在某些皮層區域可能具有較低的信噪比。

人腦對語言的接收速度為每一秒鐘2～4個詞，使用何種儀器能夠在毫秒級的單位時間內能準確并有效地記錄語言發生、發展的過程及語言加工的處理速度、強度及內隱機制，反映語言加工腦區的激活程度和空間位置。那么，就需要一種對時間敏感性極高的設備。事件相關電位的記錄對于語言的研究至關重要，事件相關電位是指與一定心理活動(即事件)相關聯的腦電位變化，尤其是關于其語言加工的神經機制的信息。事件相關電位是通過特定的電子化測驗任務，利用電生理技術記錄被試者頭皮上反映特征成分偏轉的電位信息，客觀呈現大腦在語言產生過程中的動態變化，以毫秒級的高時間分辨率，成為語言治療師臨床評估患者語言障礙及判斷療效進展的有效手段，而且能夠使用事件相關電位建立針對性評估的多種心理語言學評估及預測模型〔17〕。國內著名專家陳卓銘〔22〕、黃幸等〔23〕也認可N400對失語癥的臨床應用價值。

閱讀理解方面的事件相關電位主要成分，包括N170、N400、P600，已經被用來索引語言理解的各個階段。例如，用于語義處理的事件相關電位成分，N400是事件相關電位響應的負性波形，通常從200～300 ms開始，在呈現單詞或圖片后，峰值在400 ms左右，腦內源定位在中央區。而且對語義異常詞的事件相關電位響應比語義一致詞的N400波形更大，比如 N400廣泛應用于語義歧義理解的研究中，比如“在牛奶里加糖和在牛奶里加狗”。標準的N400效應在句子上下文中。在視覺呈現的句子中，從中線電極記錄的平均事件相關電位(事件相關電位)，由句尾的歧義詞引起較大的N400波形，如在“在牛奶里加糖和在牛奶里加狗”。黑色線顯示對預測結局的反應，如“糖”，紅色線顯示對不可預測的、語義上不一致的結局的反應，如“狗”。箭頭表示N400成分，這對于語義不一致的結尾顯示的波形負性程度更大。總體來說，重點探討語義成分-N400的幾個主要指標，包括潛伏期、波幅和腦地形圖特征，描述大腦語言的時間加工進程，波幅代表大腦語言認知加工的難易程度，潛伏期反映語言認知加工的時間進程，腦地形圖特征能夠顯示語言認知過程的腦內源。總體來說，N400成分能夠精準、客觀且靈敏地反映失語癥患者的功能障礙水平，并作為判斷失語癥患者語言康復訓練的療效指標及語言康復訓練的終止標志物，還能夠作為評價腦卒中失語癥患者語句語義理解缺陷程度的可靠指標。

因為N400可以在無反應的情況下進行測量，這使得它特別適合于檢查溝通受損的個體，如失語癥患者。見圖1。

圖1 語義環境中標準的N400波形

7 N400在失語癥閱讀障礙中的研究現狀

N400波形的幅度與語言操作的許多不同大腦區域的活動有關。根據目前的神經解剖學和心理語言學模型的語義處理，目的是制定統一范式，定位和解釋腦卒中漢語失語癥患者在參與處理閱讀能力時，N400的功能解釋和腦區激活及在失語癥康復進程中，N400的神經機制。N400可預測失語癥患者的閱讀理解障礙，能力越高的患者，N400表現更典型，且上下文相關的N400效應往往具有中心頂葉區域的頭皮分布，Broca失語癥和Wernicke失語癥患者可以表現出強烈的N400效應。N400反應的不同解釋，主要是基于電生理數據。視覺N400目標詞進行語義類別判斷，有研究〔24〕發現隨著年齡的增長，N400的振幅下降，峰值潛伏期增加。而在聽覺N400范式中，另一項研究〔25〕發現對老年人N400振幅的語義異常效應降低，而峰值潛伏期則不會隨著年齡的增長而增加。因此，N400成分的延遲或衰減效應與認知加工的年齡減緩有關，年齡增長可能導致建立有效上下文信息所需的詞匯信息整合效率降低。因此，N400可作為腦卒中失語癥患者在于洋康復訓練進程中的語言恢復程度的電生理標記物。

以往國內研究，大多局限于少數事件相關電位成分的分析，大多考察N400潛伏期與波幅的改變，且使用的范式不統一。周亮等〔26〕發現失語組患者N400成分差異波的潛伏期與正常組相比，潛伏期更長，波幅更大。蕭演清等〔27〕采用基于圖延遲命名的任務范式，進行采集患者的行為學結果和事件相關電位數據，探討失語癥恢復的機制及與語言治療的關系，發現治療后在不同時間窗內有與之不同的腦電變化，認為由于事件相關電位具有加工過程與腦的高同步性特點，可以區分患者的認知加工策略，認為事件相關電位能夠成為失語評估及探討失語癥恢復機制的有力工具。Robson等〔28〕分析事件相關電位的N400和語音映射負波(PMN)潛伏期，證明在理解過程中，語音感知和單詞理解之間有直接聯系。Wilson等〔29〕對9例失語癥患者進行為期4 w的語言治療后發現，患者的N400分布與健康對照組不同，這反映了代償性神經機制參與了語言處理，而不是恢復了正常的大腦激活模式。Chang等〔30〕學者發現健康老年人和高能力失語組中表現出相似的頭皮分布，健康老年人和高能力失語組中表現出相似的頭皮分布，且在較晚的時間窗口內(如圖二)。發現在神經機制上，詞匯更大的語義激活導致N400波幅減少。Kawohl等〔31〕發現與年輕的對照組和輕度理解缺陷患者相比，重度理解缺陷的失語癥患者在200～400 ms的時間窗口中表現出早期的積極性，在呈現語義不一致的單詞后無N400。樊瑞文等〔32〕通過對事件相關電位內源性成分N400誘發實驗的實驗范式進行詳細討論，目的是尋找及設計更加適合的語言任務范式。

圖2 年輕人、健康老年人和高能力失語組中表現出相似的頭皮分布

綜上，鑒于神經電生理標志物N400在語言認知研究中的獨特優勢，應該大力推廣應用于康復臨床及科研工作，事件相關電位是康復從業人員在康復治療的同時比較便于獲取和操作的有效工具。但是N400在腦卒中失語癥閱讀能力中的研究處于大力探索階段，應用在腦卒中后語言功能障礙評價中的N400范式仍存在一些問題，比如范式方法多樣、語種多樣、種類繁雜、刺激的物理屬性不一致、研究的樣本量小、適用于腦卒中失語癥患者的范式種類少等急需解決的問題。

未來失語癥康復治療從業人員應該建立N400評價失語癥嚴重程度及恢復機制的統一范式，并針對N400的臨床結果編制標準化的解釋模式，以此實現個性化、精準化地地指導患者進行語言康復；增大失語癥樣本量，并增加正常人對照組，延長追蹤時間，進行全面深入研究；觀察隨著康復訓練的推進，腦卒中失語癥患者閱讀時語言能力加工的變化趨勢；探索N400及其他事件相關電位成分在多種神經系統疾病如腦外傷、帕金森病、阿爾茨海默病等患者語言康復中的應用有效性及敏感性。