多點(diǎn)掃描矩陣激光聯(lián)合康柏西普治療重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果觀察*

尚彥霞，解世朋，曹曉祿，李歡，馬莉珍，王莉菲

（河北省眼科醫(yī)院 1.糖尿病眼病科，2.中醫(yī)眼科，3.醫(yī)務(wù)科，4.眼底外科，河北 邢臺(tái) 054001）

糖尿病視網(wǎng)膜病變是2 型糖尿病高發(fā)血管微循環(huán)并發(fā)癥之一，其通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，破壞視網(wǎng)膜血管屏障，從血管新生、形成血管瘤、黃斑水腫逐漸累及視網(wǎng)膜，是致盲的主要原因之一[1]。因此，對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)行早期治療至關(guān)重要。根據(jù)視網(wǎng)膜上是否有新生血管網(wǎng)糖尿病視網(wǎng)膜病變分為非增殖型和增殖型兩種。目前臨床治療重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變以激光光凝為主，可有效減輕黃斑水腫及視力損害，阻滯其向增殖型發(fā)展，但傳統(tǒng)激光光凝易導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘢痕化，并破壞光感受器細(xì)胞，形成視野暗點(diǎn)[2-3]。多點(diǎn)掃描矩陣激光是一種新型激光技術(shù)，相較于傳統(tǒng)激光術(shù)，具有曝光快、能量密度低及精準(zhǔn)定位等優(yōu)勢(shì)，臨床接受度越來越高[4]。康柏西普通過與抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）受體結(jié)合抑制VEGF 活性及血管新生，藥效強(qiáng)、效果持久，在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼等眼底血管性疾病中應(yīng)用廣泛[5-6]。本研究選取76 例重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者為研究對(duì)象，觀察多點(diǎn)掃描矩陣激光聯(lián)合康柏西普對(duì)重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019 年1 月—2022 年1 月河北省眼科醫(yī)院診治的重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者76 例，隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組38 例。對(duì)照組男性21 例，女性17 例；年齡45～73 歲，平均（62.51±8.64）歲；2 型糖尿病病程5.5～23.0 年，平均（12.47±3.21）年；糖尿病視網(wǎng)膜病變病程3～12 年，平均（6.39±1.02）年。聯(lián)合組男性22 例，女性16 例；年齡43～74 歲，平均（61.75±9.33）歲；2 型糖尿病病程6～22 年，平均（12.76±3.14）年；糖尿病視網(wǎng)膜病變病程2.5～13.0 年，平均（6.88±1.11）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《眼科疾病診斷治療學(xué)》的重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)眼部影像學(xué)檢查證實(shí)；②屈光度數(shù)≤±3.00 D，最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）為0.1～0.4；③單眼病變；④精神正常，可配合治療與隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并視網(wǎng)膜靜脈阻塞、病理性高度近視、葡萄膜炎、黃斑裂孔或青光眼等眼病；②眼部手術(shù)史或眼底疾病治療史；③玻璃體大面積積血、機(jī)化或增殖者；④熒光素眼底血管造影結(jié)果顯示毛細(xì)血管無灌注或黃斑拱環(huán)擴(kuò)大者；⑤屈光介質(zhì)渾濁，對(duì)眼底治療及觀察具有影響；⑥視網(wǎng)膜脫離者；⑦有既往激光光凝治療史及玻璃體注射治療史；⑧主要器官功能不全；⑨妊娠期、哺乳期患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組采用康柏西普治療。注射前3 d 經(jīng)0.5%鹽酸左氧氟沙星滴眼液（四川禾億制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20217124，規(guī)格：0.3 mL∶1.464 mg）滴眼，4 次/d。表皮麻醉，消毒眼瞼、鋪巾，開瞼器開眼瞼，在結(jié)膜囊位置滴加5%聚維酮碘[北京艾爾瑞宜科技有限公司生產(chǎn)，粵衛(wèi)消證字（2019）-11-第0018 號(hào)，規(guī)格：1%]，持續(xù)90 s，生理鹽水沖洗，距離角鞏膜緣4 mm 處采用29 G 針垂直進(jìn)針，向玻璃體中注射康博西普0.5 mg/50 μL。注射完成后用濕潤的棉簽按壓，抗生素處理后用紗布覆蓋。使用抗生素滴眼液，4 次/d，連續(xù)使用3 d。

聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合多點(diǎn)掃描矩陣激光治療。選用IQ 577 眼科半導(dǎo)體激光光凝儀（美國IRIDEX 公司）及TOPCON PASCAL 多點(diǎn)掃描矩陣激光器（日本拓普康株式會(huì)社），先行多點(diǎn)掃描矩陣激光，全視網(wǎng)膜激光光凝，如有黃斑水腫用微脈沖激光治療黃斑水腫。微脈沖激光治療：在黃斑區(qū)外視網(wǎng)膜行激光能量滴定，逐漸增加激光頻率，至視網(wǎng)膜可觀察到淡灰色Ⅰ級(jí)光斑，記錄激光頻率，連續(xù)輸出，曝光時(shí)間0.05 s。多點(diǎn)發(fā)射，減半激光頻率，激光0.17 ms，間歇1 ms，占空比15%。全視網(wǎng)膜光凝：采用4×4 多點(diǎn)掃描矩陣模式，1 次性完成治療，光斑直徑：200～500 μm，0.02 s，600～800 mW，光斑總數(shù)2 400～2 800 點(diǎn)。從視乳頭外1 PD 至周圍視網(wǎng)膜的大寬環(huán)形區(qū)，視乳頭黃斑束與顳側(cè)上、下血管弓間的后極部不進(jìn)行光凝。多點(diǎn)掃描矩陣激光治療、康柏西普治療分別由同一位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作完成。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月兩組BCVA 字符提高數(shù)。采用國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表進(jìn)行BCVA 檢查，統(tǒng)計(jì)字符提高數(shù)。②治療前，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月兩組黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）。經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描檢查兩組CMT。③臨床療效。根據(jù)《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014 年）》判定[8]。顯效：經(jīng)視力表檢查視力進(jìn)步＞2 行，眼底滲液與出血均顯著改善；有效：視力進(jìn)步1 行或2 行，眼底滲液與出血有所改善；無效：視力未進(jìn)步，眼底滲液與出血未改善甚至更為嚴(yán)重。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。④不良反應(yīng)。隨訪6 個(gè)月統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以頻數(shù)表示，比較用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月的BCVA字符提高數(shù)比較

兩組治療前，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月的BCVA 字符提高數(shù)比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的BCVA 字符提高數(shù)有差別（F=83.635，P=0.000）；②兩組的BCVA 字符提高數(shù)有差別（F=58.741，P=0.000），聯(lián)合組BCVA 字符提高數(shù)比較多，相對(duì)視力改善效果較好；③兩組的BCVA 字符提高數(shù)變化趨勢(shì)有差別（F=62.547，P=0.000）。見表1。

表1 兩組治療前，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的BCVA字符提高數(shù)比較（n=38，±s）

表1 兩組治療前，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的BCVA字符提高數(shù)比較（n=38，±s）

注：①與治療前比較，P ＜0.05；②與治療后1 個(gè)月比較，P ＜0.05。

2.2 兩組治療前，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月的CMT比較

兩組治療前，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月的CMT 比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的CMT 有差異（F=53.965，P=0.000）；②兩組的CMT 有差異（F=59.873，P=0.000），聯(lián)合組CMT 比較低，相對(duì)黃斑區(qū)改善效果較好；③兩組的CMT變化趨勢(shì)有差異（F=52.996，P=0.000）。見表2。

表2 兩組治療前，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的CMT比較（n=38，μm，±s）

表2 兩組治療前，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的CMT比較（n=38，μm，±s）

注：①與治療前比較，P ＜0.05；②與治療后1個(gè)月比較，P ＜0.05。

2.3 兩組臨床療效比較

兩組的臨床療效比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組高于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組臨床療效比較（n=38）

2.4 不良反應(yīng)

兩組隨訪期間均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。聯(lián)合組注射后一過性眼壓升高及局部球結(jié)膜下出血各1 例，未處理即在1 周內(nèi)恢復(fù)正常。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病原理與多種糖尿病并發(fā)癥相似，即患者長期處于高血糖狀態(tài)，血液黏滯度改變，血小板聚集能力增強(qiáng)，視網(wǎng)膜血液與氧氣供應(yīng)不足，血管生成促進(jìn)與抑制因子水平失衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增強(qiáng)，促進(jìn)眼底血管新生或異常遷移，而該種新生血管具有密閉性不強(qiáng)、自身收縮作用弱等特征，從而導(dǎo)致一系列眼底并發(fā)癥[9-10]。此外，隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變病情的發(fā)展，視網(wǎng)膜屏障被破壞，大量血管內(nèi)成分外滲并異常凝聚，形成黃斑水腫，表現(xiàn)為視物變形、中心視力減退及中心暗點(diǎn)，如延誤治療，可能導(dǎo)致光感受器凋亡及視力不可逆喪失。

本研究結(jié)果顯示，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月聯(lián)合組BCVA 字符提高數(shù)均大于對(duì)照組，CMT 均低于對(duì)照組，提示玻璃體中注射康博西普可改善重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視力及黃斑水腫。激光是治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要方式，可破壞視網(wǎng)膜外層高耗氧量視細(xì)胞結(jié)構(gòu)，視網(wǎng)膜厚度變薄，有助于外層視網(wǎng)膜中氧氣擴(kuò)散至內(nèi)層，改善視網(wǎng)膜缺血，抑制因缺血所致的促血管新生因子釋放，且可有效封閉黃斑區(qū)滲漏血管，在滲透壓的作用下促進(jìn)水分反流從而緩解黃斑水腫，降低疾病發(fā)展至增殖期的風(fēng)險(xiǎn)。然而，以往使用的單點(diǎn)掃描激光因脈沖能量過大，經(jīng)目標(biāo)組織吸收后易產(chǎn)生瞬時(shí)高溫，以橫向、縱向方式向周圍傳導(dǎo)熱量，導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘢痕化。多點(diǎn)掃描矩陣激光是一種可精準(zhǔn)控制激光劑量且可最大限度保護(hù)組織的微脈沖激光，其通過縮短曝光時(shí)間以實(shí)現(xiàn)對(duì)激光熱效應(yīng)傳導(dǎo)范圍的良好控制，盡量限制熱量向鄰近結(jié)構(gòu)的傳導(dǎo)范圍，減少對(duì)內(nèi)層視網(wǎng)膜的損傷[11]。此外，多點(diǎn)掃描矩陣激光采用577 nm 黃光，可更好地保護(hù)黃斑結(jié)構(gòu)。有國外研究發(fā)現(xiàn)[12]，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者玻璃體腔VEGF 及其受體VEGF-A 水平異常升高，且與糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。由此可見，抗VEGF 藥物成為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的方法之一。康博西普是一種重組抗VEGF 融合蛋白，可與所有亞型VEGF-A競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，并抑制其活性，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管新生。此外，通過玻璃體腔注射用藥，可促進(jìn)康博西普擴(kuò)散至眼部各組織，作用靶點(diǎn)多，可有效提高藥物利用效率及親和力。ZHANG 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，眼科手術(shù)前玻璃體內(nèi)注射康柏西普，可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變患者房水和玻璃體液中VEGF-A 和VEGF-B 水平，提示康柏西普可有效治療糖尿病視網(wǎng)膜病變。

此外，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率高于對(duì)照組，提示多點(diǎn)掃描矩陣激光聯(lián)合康柏西普可提升重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變治療效果。康柏西普不僅可直接抑制眼底血管新生，還可有效彌補(bǔ)激光導(dǎo)致的眼底組織損傷，兩種治療方式協(xié)同發(fā)揮新生血管抑制作用，減輕眼底組織炎癥，改善臨床療效[14]。因眼球具有特殊的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性，在向玻璃體內(nèi)注射康柏西普的過程中可能出現(xiàn)晶狀體囊膜損傷、玻璃體出血、眼壓升高及眼內(nèi)炎等不良反應(yīng)[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組隨訪期間均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，輕微不良反應(yīng)未處理即可在短期內(nèi)恢復(fù)正常，提示該治療方式不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增加，安全可靠。

綜上所述，多點(diǎn)掃描矩陣激光聯(lián)合康柏西普可改善重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變視力及黃斑水腫，提高臨床療效，且安全可靠。本研究因外界條件限制隨訪時(shí)間較短，尚需進(jìn)行大樣本的長期隨訪研究，進(jìn)一步探討多點(diǎn)掃描矩陣激光聯(lián)合康柏西普治療重度非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的遠(yuǎn)期療效。