早產或低出生體重嬰兒配方食品研究進展

韓靜，俞雅萍，姜毓君，滿朝新，張微，費鵬，穆欣欣，楊佳瀅，郭鸰

（1.東北農業大學食品學院乳品科學教育部重點實驗室，哈爾濱150030；2.南陽理工學院張仲景康養與食品學院，河南 南陽473000）

0 引言

早產兒（preterm infant）指胎齡未滿37周，體重大多在2.5 kg以下的嬰兒[1]。由于妊娠期的中斷，早產兒全身臟器發育不夠成熟極易引發疾病和發生營養不良等問題，且早產對嬰兒發育的負面影響可能會延續到成年階段。因此，早產兒想要達到與足月兒相同的生長發育水平，營養供給十分重要。母乳可以提供給嬰兒充足的營養和免疫系統的保護，及促進神經系統發育，保證嬰兒的健康生長[2]。但因各種原因，當嬰兒不能獲得足夠母乳時，嬰兒配方粉被用來替代或補充母乳。由于早產兒的營養需求高于足月兒，大多數早產兒在新生兒重癥監護病房住院期間會表現出嚴重的蛋白質和能量不足。因此無論是母乳還是（標準）嬰兒配方粉都需要通過營養強化來滿足早產兒正常生長發育的需求。

通過母乳營養強化可為早產或低出生體重嬰兒補充母乳中能量、蛋白質、維生素和礦物質的不足。在母乳喂養的同時與營養補充劑配合使用，可滿足早產兒快速生長的營養需求。研究表明，用目前可用粉末強化劑強化的母乳喂養的早產兒體重增加等于或略高于宮內速率，且長度和頭圍增加的速率與宮內速率相似[3]。因而為使早產兒達到正常的發育水平，母乳強化非常重要。當母乳缺乏時配方粉是早產兒主要的營養來源，但標準配方粉是根據成熟母乳的成分為足月兒設計，難以滿足早產兒對營養的需求。并且與標準配方粉相比，接受早產兒配方粉的嬰兒不僅運動評分較高，即早產兒配方粉對神經發育有積極影響，在生長發育上的益處也很顯著[4-5]。因此為滿足早產兒的營養需求對標準配方粉進行營養強化非常關鍵。

1 早產兒營養

1.1 早產兒營養供給方式

1.1.1 腸內營養

腸內喂養可通過胃或幽門途徑進行，但首選胃途徑，因為這種途徑更類似于生理途徑，更容易應用。但對于吸吮和吞咽功能協調的早產兒，在嚴密觀察下也可以經口喂養。胃管喂養可分為間歇推注和連續輸注，其中間歇推注與足月兒的生理喂養更為相似，導致相同的激素增加，如胃泌素、胃抑制肽，有助于胃腸道成熟和蛋白質積累，但間歇推注會導致肺阻力增加和腦血流波動。連續喂養會改變胃腸道循環刺激的釋放，但導致脂肪和鈣等營養素的流失。因此建議，對于體重小于1 250 g的嬰兒和血流動力學不穩定的嬰兒使用連續喂養，對于穩定的嬰兒，選擇間隙推注喂養更合適[6]。早期逐步推進腸內喂養可促進實現完全母乳喂養。

1.1.2 腸外營養

腸道外營養（parenteral nutrition，PN）是通過胃腸外途徑為肌體提供代謝過程所需營養素的營養支持方法[7]。在出生時，由于腸道的不成熟，早產兒無法耐受足夠的腸內營養來支持生長，PN提供了一種從胎盤轉移營養到建立腸內營養的過渡方法。引入PN后，早產或低出生體重嬰兒的存活率發生了變化，在一項試驗中，觀察組和對照組存活率分別為91.67%和78.33%[8]。PN是常量營養素、微量營養素、電解質、礦物質和水的復雜組合。但由于不同常量營養素的絕對和相對攝入量都可能會影響試驗結果，現階段PN的最佳組成尚不清楚。此外，PN開始的最佳時機也不確定，通過一些觀察性和小型隨機對照試驗表明，PN應在出生后盡快進行，且最好在8 h內[9]。

1.2 早產兒營養支持

在早產或低出生體重兒中，營養不良是出生后體重增加不足的主要原因之一。早產兒吮吸運動不成熟、肝糖原儲備不足以及母乳供應不足都可能造成早產兒營養不良[10]。早產兒的營養支持分為3個階段：第一階段是急性期，指出生后最初幾周的早期積極營養，此時嬰兒最脆弱，營養支持包括腸外和腸內營養，可有效促進生長；第二階段是成長期，是嬰兒顯著追趕生長的機會，此時嬰兒緩慢進入完全腸內營養，通常通過強化母乳或早產兒配方粉來持續提供營養；第三階段是出院后階段，在這一階段純母乳喂養的嬰兒需要額外補充營養，如果是配方粉喂養，應繼續使用約9個月。40至48周是早產兒神經發育的關鍵時期，提供合適持續的營養，有助于早產兒實現更快、更完全的追趕生長[4]。早產兒營養支持各個階段的開始時間、目標及營養供給如表1所示。

表1 不同階段早產兒營養支持

2 母乳強化

2.1 強化方式

標準化母乳強化是指在母乳中添加已商品化的標準計量的母乳強化劑。由于不同母親之間以及同一母親在不同階段大量營養素的含量都存在差異，因此這種方法可能無法滿足每個嬰兒的營養需求[11-12]。

個性化強化包括目標性強化和調整性強化兩種方法。目標性強化，通過定期對母乳中大量營養素的含量進行分析和添加強化劑的方式對母乳進行強化，但無明確數據表明大量營養素的日常變化與嬰兒的生長發育有關；調整性強化，通過對嬰兒的血尿素氮水平定期測量以及根據嬰兒的代謝調整蛋白質的攝入量的方式對母乳進行強化。

因此，在母乳強化的具體實施過程中可先采用標準化母乳強化，在嬰兒的生長發育出現問題時調整為個性化強化，并且需要通過專業人員來決定采用目標性強化還是調整性強化。

2.2 母乳強化劑

母乳強化劑（Human Milk Fortifier，HMF）又稱母乳營養補充劑，是為補充早產或低出生體重兒母乳中能量、蛋白質、維生素和礦物質不足而特別設計的特殊醫學用途嬰兒配方食品[13]。表2對目前母乳強化劑中各成分的添加形式、推薦攝入量及功能等進行了總結。

表2 母乳強化劑

HMF需加入到母乳中使用，按照性狀不同分為粉狀和液態強化劑。粉狀HMF可在不稀釋母乳的前提下強化營養成分，是目前臨床上常用的產品，具有較好的耐受性，但使用粉狀HM F可能會引起結核桿菌和其他感染并發癥，并且粉狀HMF的穩定性受溫度和濕度的影響較大[14]。液態HMF在一定程度上能夠降低污染和感染風險[15]，在加工、儲存、運輸中具有較好的穩定性。此外，液態HMF對母乳量不足的情況有緩解作用，但可能會稀釋母乳中含有的防御因子和生物活性成分的濃度。超濃縮液態HMF的使用既避免了粉狀母乳強化劑可能帶來的感染風險，又對稀釋母乳中有益成分的影響降到最低[16]。Moya的研究表明[17]，與粉狀母乳強化劑相比使用超濃縮液態母乳強化劑的早產兒體重和身長增長更快。因此，超濃縮液態HMF越來越受到人們的關注，對其的研究也越來越深入。

2.3 母乳強化現存問題

母乳強化的個性化目標難以實現[18]。首先，由于母親的身體條件、飲食狀況等的差異，造成母乳中蛋白質、脂肪等大量營養素的含量不盡相同，但由于母乳強化劑中成分含量的設計是與“典型”母乳混合，而當母乳中大量營養素的含量低于“典型”母乳中的含量時，就會造成營養缺陷。其次，對母乳中營養成分進行實時測定的母乳分析儀由于價格昂貴、操作繁瑣等原因這種儀器的使用率并不高，因此在對母乳強化后仍存在早產兒營養不良的問題。

現階段母乳添加劑雖能大概率地保證早產兒對各營養元素的需求，但無法保證早產兒對營養的吸收。早產兒對各營養元素的吸收能力可能與早產兒的腸胃功能、體重大小、是否患有疾病等有關，因此，針對不同早產兒的營養吸收消化情況進行研究很有必要。

3 早產兒配方奶粉

3.1 營養素補充

3.1.1 碳水化合物

碳水化合物是供給嬰兒能量的重要物質，早產兒配方奶粉中通過添加麥芽糊精、全脂乳粉等物質提供熱量，且比普通嬰幼兒配方奶粉中高。此外，添加于早產兒配方粉中的乳糖，除提供能量乳糖外，還是生命細胞結構的主要成分，能夠調節細胞活動[18]。由于早產兒腸道內乳糖酶的濃度不高，對乳糖的分解能力有限，可能會引起營養不良等問題。但乳糖的攝入會起刺激作用，促使乳糖酶的活性增強[19-21]，進而促進碳水化合物的消化吸收。

母乳低聚糖（Human Milk Oligosaccharides，HMO）作為早產兒配方奶粉中不可或缺的成分，是不可消化的碳水化合物，其性質不受巴氏殺菌和冷凍干燥的影響[22]。HMO由5種基礎單糖組成：葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡萄胺、巖藻糖和唾液酸，主要包括巖藻糖基化、非巖藻糖基化和唾液酸基化這3種類型。目前，已有證據表明HMO對嬰兒健康有各種有益的影響，如調節腸道菌群組成、預防食源性致病菌黏附腸道、抗病毒活性、預防壞死性小腸結腸和促進大腦發育等[23]。在用HMO補充配方奶粉的嬰兒中，腸道微生物群的發展特征與母乳喂養嬰兒的特征相似[24]，表明在配方粉中添加HMO對嬰兒的生長發育有促進作用。雖然現階段只有國外部分HMO被允許應用于嬰兒配方粉中，但隨著對這一領域的不斷研究，HMO在嬰兒配方粉中有廣闊的前景。

3.1.2 脂肪

早產低體重兒每日脂肪需求量為4.4～6.0 g/kg，脂肪提供的能量占總能量的40%～55%[1]。脂肪酸是細胞內信號傳導的關鍵營養調節因子，但由于妊娠期的中斷和脂肪酸的不完全儲存使早產兒特別依賴外源性脂肪酸的輸送，并且容易受到外源性脂肪酸水平快速變化和彼此相對平衡的影響[25]。

必需脂肪酸亞油酸和亞麻酸作為花生四烯酸（AA）和二十二碳六烯酸（DHA）的前體在早產兒體內無法合成，因而導致早產兒體內缺乏ARA和DHA，有研究表明在早產兒配方粉中添加ω-長鏈多不飽和脂肪酸使早產兒智力發育指數優于對照組[26]，并且ARA和DHA等長鏈多不飽和脂肪酸在視覺敏感度、機體免疫力等方面有積極作用[27-28]。因此在早產兒配方粉中添加合適劑量的ARA和DHA非常重要。

最廣泛使用的動物脂肪是牛乳脂肪，其中含有價值極高的膽固醇、磷脂和鞘脂等與母乳相同的成分，這是無法從植物脂肪中獲得的。但由于牛乳脂肪中DHA和ARA的含量低[29]，因而不能作為單一的脂質來源，可通過加入植物脂肪來達到所需的水平。最常用的植物脂肪來源于椰子油、玉米油等，由不同來源植物油構成早產兒配方粉中的脂肪將是新的趨勢。

3.1.3 蛋白質

早產兒或低出生體重嬰兒攝入充足的蛋白質對優化生長發育至關重要。早產兒配方粉的蛋白質含量遠遠高于足月標準配方粉，在150 mL/（kg·d）的腸內喂養量時，蛋白質含量高達3.5 g/（kg·d），被認為是滿足宮內蛋白質累積率所必需的[30]。

通常早產兒配方粉中蛋白質的來源是牛乳。牛乳中蛋白質含量較高，約為人乳的4倍。牛乳蛋白及其水解物具有很高的生物活性，且具有抗氧化、抗菌和抗病毒的特性[31]。但牛乳中含有母乳中不含有的β-乳球蛋白，可能會引發過敏反應。研究發現，驢奶[32]和山羊奶[33]具有和母乳相似的總體化學成分及生物功能，可作為配方奶粉中牛乳蛋白良好的替代品。此外，大豆蛋白、馬鈴薯蛋白和豌豆蛋白[34]由于其高營養價值和低致敏性也成為了嬰兒配方奶粉中蛋白質的替代來源。現階段的研究主要是將不同來源的完整或水解蛋白質進行混合，并期待得到更好的效果。

胃排空率對嬰兒的健康非常重要，早產兒由于胃腸運動不成熟極易發生消化率過低的情況。與標準早產兒配方粉相比，喂食蛋白質水解物配方粉，可促進胃腸道蠕動代謝，縮短轉運時間[35]。并且蛋白質的水解程度與胃排空率相關，深度水解蛋白粉的排空速度更快，能實現降低在喂養過程中早產兒喂養不耐受等并發癥的發生率，提高胃腸道的耐受能力[31]。此外，深度水解蛋白粉對早產兒生長發育無不良影響，值得臨床進行推廣。

3.1.4 礦物質及維生素

胎兒對大部分礦物質的吸收發生在妊娠晚期，這些礦物質的吸收對胎兒出生后骨骼的重塑有著重要作用。妊娠的中斷使早產兒對礦物質的儲存不夠，因而與標準嬰兒配方粉相比早產兒配方粉中含有較高含量的礦物質。在早產兒配方粉中添加較高含量的鈣和磷有助于促進骨礦化，早產兒每天對鈣的需求量為120~230 mg/kg，對磷的需求量為60~140 mg/kg，且兩者攝入的比例為1.5~2.0∶1[1]，但早產兒對鈣和磷的吸收率較低，因此使用高鈣早產配方粉很有必要[36]。此外，較高含量的鈉和鉀對腎臟能力有限的早產兒起到彌補腎臟溶質的作用[37]；同時，滿足早產兒在出生后6周至24個月每天1 mg/kg的鐵需求，能顯著減少早產兒3歲時出現的行為問題[38]；添加脂溶性維生素A和E可以彌補早產兒對脂肪吸收的有限性。

3.2 市售早產兒配方粉

早產或低出生體重嬰兒配方粉屬于特殊醫學用途食品，為滿足早產或低出生體重嬰兒的特殊營養需求，其能量、蛋白質及某些礦物質和維生素的含量高于GB 25596-2010 4.4的規定。我國共批準注冊適合早產兒的特殊醫學用途嬰兒配方食品共6個，其中國產3個，進口3個[39]。雀巢、雅培等國外品牌針對早產兒研發的配方粉不僅對各營養素進行了強化，并添加DHA、ARA、益生菌等成分使早產兒配方粉更符合早產兒的需求。國內如優博安能等品牌對特殊醫學用途嬰兒配方食品的研究也在不斷深入。此外，針對適合中國早產兒的配方粉的探究也越來越受到人們的關注。

3.3 早產兒配方粉現存問題

營養是否滿足需求不僅體現在體重上，也體現在神經發育上。在早產兒配方粉的研究方面，現階段大量試驗以體重、線性生長等作為指標來判斷配方粉營養強化情況，對神經發育方面的研究很少。早產兒相對于足月兒神經發育更不成熟。此外，有現象表明在使用早產兒配方粉后出現體重增加緩慢的情況[3]，可能是營養強化后的配方粉仍不滿足嬰兒的生長發育，盡管短期的生長發育可能不具有代表性，但目前也缺乏在試驗中進行相對較長時間觀察記錄的研究。

在早產兒配方粉的實際應用中，嬰兒配方粉具有良好的穩定性，可在一定程度上避免加工、儲存和運輸過程中可能發生的物理化學變化。配方粉的穩定性與其組成成分相關，如在蛋白質含量降低至9.77 g/100 g時，不會對物理穩定性或保質期造成重大的負面影響[14]。如乳清蛋白水解物與麥芽糊精共軛乳化劑具有很高的熱穩定性和儲存穩定性[40]。此外，無論是對配方粉的成分進行調整還是添加乳化劑，都需要考慮是否對嬰兒的健康造成影響。

4 結束語

母乳是新生兒出生后至少前6個月的推薦營養來源，但未經加強的母乳可能無法滿足早產兒的推薦營養需求。母乳強化劑的應用能夠保留母乳喂養在免疫預防、減少由于早產帶來的相關疾病的同時保證早產兒對應用的特殊要求，但母乳強化劑的添加時間及劑量仍需期待在不久的未來有標準的指導。早產兒配方粉作為在母乳缺乏時的首要選擇，能夠確保給早產兒提供持續的營養供給，對早產兒的增長速率和神經發育有促進作用，但追趕性的增長可能對早產兒生長后期的健康帶來影響。不論是對母乳還是標準配方粉進行營養強化，依據都是母乳，由于其是一種在不同階段營養成分不斷變化的液體，現階段仍無法對母乳和配方粉進行動態的營養強化，但相信通過研究的不斷深入早產兒的營養需求問題會得到有效解決。