成人血清尿酸水平與腎功能異常的關系

王建雄，李春君，張莉，賀江珊，郭佩，張敏英，張勉之

腎臟疾病是一類常見疾病，每年有數百萬人因慢性腎臟疾病（CKD）相關并發癥而死亡［1］。腎臟疾病具有高發病率，低知曉率的特點，腎功能受損初期無特異性臨床表現，只有超過50%的腎單位被破壞后，人體才會出現血肌酐（Scr）升高等臨床表現。因此，早期識別和管理風險因素，預防CKD 及其并發癥尤為重要。動物實驗和流行病學研究表明高尿酸血癥與腎功能進行性下降以及CKD 患病率和進展風險增加有關［2-3］。但也有研究未發現血清尿酸（SUA）與CKD相關，不支持SUA作為CKD進展的獨立預測因素［4］。現有研究主要集中于高尿酸血癥對腎功能或CKD的影響，尚缺乏正常醫學參考值范圍內SUA水平和腎功能異常關系的數據。研究正常范圍內SUA 水平對腎功能的影響有助于促進CKD 的早期發現和預防。此外，有研究表明SUA 對腎功能的影響存在性別差異［5］，不同性別受試者中SUA 水平對腎功能影響的研究結果并不一致［6-7］。本文以體檢人群為研究對象進行性別分層分析，探索自然人群中SUA水平和腎功能異常的關系，以期為CKD的一級預防提供更早期的流行病學證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年9月—2019年12月天津市第一中心醫院和天津市人民醫院體檢者為研究對象。納入標準：（1）18歲及以上。（2）自愿參與調查。排除標準：（1）有認知障礙、聽力障礙、發音問題或嚴重的精神疾病而不能完成調查者。（2）無法站立者。（3）服用降尿酸藥物者。（4）患有急、慢性腎臟疾病者。最終共納入12 138 例。男5 510 例，女6 628例，年齡18～94 歲，平均（44．89±14．55）歲。本研究方案獲得天津市第一中心醫院和天津市人民醫院倫理委員會審核批準（批準號：2017N052KY，2018C02），研究對象均簽署書面知情同意書。

1.2 資料收集 （1）一般資料。問卷調查收集受試者性別、年齡、婚姻狀況（已婚/未婚）、職業（非腦力勞動/腦力勞動）、文化程度（大專以下/大專及以上）、吸煙（每周≥1 次）、飲酒（每周≥1次）、鍛煉（每周≥1次，每次≥30 min）情況，每天靜坐時長（＜4 h/4～6 h/＞6 h）［8］、睡眠時長（＜6 h/6～9 h/＞9 h）［9］，高血壓、2型糖尿病、血脂異常情況，基線收縮壓和舒張壓、身高、體質量、體質量指數（BMI）。（2）實驗室指標。采集受試者空腹靜脈血，檢測Scr、SUA、空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。所有問卷調查人員均由受過統一培訓的醫學專業研究生完成，體檢及實驗室檢測由專業人員按照標準進行。

1.3 腎小球濾過率（GFR）估算 采用根據亞洲人群改進的慢性腎臟病流行病學協作組織（CKD-EPI）推薦的方程來估算GFR［10］。女性：若Scr≤7 mg/L，估算腎小球濾過率（eGFR）=151×（Scr/0．7）-0．328×0．993年齡；若Scr＞7 mg/L，eGFR=151×（Scr/0．7）-1．210×0．993年齡。男性：若Scr≤9 mg/L，eGFR=149×（Scr/0．9）-0．415×0．993年齡；若Scr＞9 mg/L，eGFR=149×（Scr/0．9）-1．210×0．993年齡。

1.4 分組方法 （1）將總人群根據eGFR 分組：eGFR＜90 mL/（min·1．73 m2）［11］為腎功能異常組（1 607 例），其中男784例，女823例。eGFR≥90 mL/（min·1．73 m2）為腎功能正常組（10 531 例），其中男4 726 例，女5 805 例。（2）在男性和女性分別以420 μmol/L 和360 μmol/L［12］為界分為高尿酸血癥組和正常尿酸組，然后將正常尿酸組按SUA 四分位數分為4 個水平。男性：高尿酸血癥組（SUA≥420 μmol/L）1 215 例；Q1（SUA≤299．9 μmol/L）1 076 例；Q2（300．0 μmol/L≤SUA≤340．1 μmol/L）1 073例；Q3（340．2 μmol/L≤SUA≤377．0 μmol/L）1 077 例；Q4（377．1 μmol/L≤SUA≤419．9 μmol/L）1 069 例；女性：高尿酸血癥組（SUA≥360 μmol/L）508 例。Q1（SUA≤225．0 μmol/L）1 548例；Q2（225．1 μmol/L≤SUA≤258．0 μmol/L）1 516 例；Q3（258．1 μmol/L≤SUA≤295．1 μmol/L）1 545 例；Q4：（295．2 μmol/L≤SUA≤359．9 μmol/L）1 511例。

1.5 疾病定義 （1）高血壓符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》診斷標準。（2）2 型糖尿病診斷符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中的相關標準。（3）血脂異常符合《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》診斷標準。（4）肥胖診斷符合《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南（節錄）》中的相關標準。

1.6 統計學方法 使用Python 3．8．5進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料用例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Cochran-Armitage檢驗探究腎功能異常的患者比例隨尿酸水平變化的趨勢。采用多元Logistic回歸模型分析SUA水平與腎功能異常的關系。將SUA水平以連續變量的形式代入完全調整的Logistic回歸模型以探索SUA 水平與腎功能異常之間是否存在的劑量-反應關系。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 男性和女性中的腎功能正常組與異常組的基線資料比較 在男性和女性中，腎功能異常組年齡≥65 歲、已婚、非腦力勞動者、吸煙、高血壓、2 型糖尿病、血脂異常、冠心病占比均高于腎功能正常組（P＜0．05）。在男性中，腎功能異常組大專及以上學歷、飲酒比例低于腎功能正常組；在女性中，腎功能異常組大專以下學歷、肥胖比例高于腎功能正常組（P＜0．05）。在男性和女性中，腎功能正常組各SUA水平的占比與腎功能異常組相比，差異均有統計學意義（P＜0．05）。Q1、Q2、Q3、Q4 和高尿酸血癥患者比例在男性和女性腎功能異常組中呈遞增趨勢（Z男性=6．411，Z女性=23．800，P＜0．01）。其余指標差異無統計學意義，見表1、2。

2.2 男性和女性的腎功能異常的危險因素 分別在男性和女性中以腎功能是否異常（否=0，是=1）為因變量，SUA水平（Q1=0，Q2=1，Q3=2，Q4=3，高尿酸血癥=4）、年齡（＜65 歲=0，≥65 歲=1）、婚姻狀況（未婚=0，已婚=1）、職業（腦力勞動=0，非腦力勞動=1）、文化程度（大專以下=0，大專及以上=1）、鍛煉（不鍛煉=0，鍛煉=1）、每天靜坐時長（＜4 h=0，4～6 h=1，＞6 h=2）、睡眠時長（＜6 h=0，6～9 h=1，＞9 h=2），吸煙、飲酒、高血壓、2 型糖尿病、肥胖、血脂異常、冠心病（賦值均為無=0，有=1）為自變量行Logistic回歸分析。結果顯示在男性和女性中，與Q1 組相比，Q2、Q3、Q4 和高尿酸血癥組均是腎功能異常的危險因素（P＜0．01），見表3、4。且血清尿酸水平與腎功能異常之間存在明顯的劑量-反應關系［男性：β=0．312，SE=0．032，Wald χ2=94．440，OR（95%CI）為1．366（1．283～1．455），Pfortrend＜0．01；女性：β=0．774，SE=0．040，Wald χ2=381．382，OR（95%CI）為2．168（2．006～2．341），Pfortrend＜0．01］。

Tab.1 Comparison of baseline data between man with normal renal function and those with abnormal renal function表1 男性中腎功能正常組與腎功能異常組的基線資料比較

Tab.2 Comparison of baseline data between women with normal renal function and those with abnormal renal function表2 女性中腎功能正常組與腎功能異常組的基線資料比較

2.3 敏感性分析 在男性和女性中分別對不同年齡、文化程度、鍛煉、高血壓和糖尿病患病情況的亞組中進行Logistic 回歸分析。以腎功能是否異常（否=0，是=1）為因變量，SUA 水平（Q1=0，Q2=1，Q3=2，Q4=3，高尿酸血癥=4）為自變量。Logistic 回歸結果顯示，除男性糖尿病患者亞組中的SUA 水平Q4組無統計學意義外，在不同年齡、文化程度人群中，以及無論患者是否鍛煉、是否患糖尿病和高血壓，Q3、Q4 和高尿酸血癥均是腎功異常的危險因素（P＜0．05）。且血清尿酸水平與腎功能異常之間存在明顯的劑量-反應關系（Pfortrend＜0．01）。見表5、6。

3 討論

尿酸是嘌呤代謝的終產物，其2/3 通過腎臟排泄，如果尿酸合成增多或排泄減少會造成SUA 水平增高，進而影響腎臟功能［13-14］。本研究利用來自城市自然人群的數據探索SUA水平與腎功能之間的關系，其SUA 水平和eGFR 多處于正常醫學參考值范圍內，SUA水平被分為5類：正常醫學參考值范圍內的Q1、Q2、Q3、Q4組和高尿酸血癥組；研究結局也并非CKD，而是以eGFR=90 mL/（min·1．73 m2）為節點分為腎功能正常和腎功能異常。以往以CKD 作為結局變量的研究卻多以eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）定義CKD，而此時患者已進入CKD3a 期，相較之下當eGFR＜90 mL/（min·1．73 m2）時患者為CKD2 期，以此為切點并將正常醫學參考值范圍內的SUA水平進行細分，對CKD的早期預防具有重要意義。且既往研究多以高尿酸血癥和CKD 患者為研究對象進行病例對照研究，來自于自然人群的數據較少。針對健康檢查人群［15-17］和CKD患者［3］的研究結果均與本研究類似，即SUA 水平升高和高尿酸血癥均會使腎功能異常的風險增加。但也有以CKD 進展為研究結局或在特殊人群（如2型糖尿病患者）中進行的研究結果不同，如Sturm等［4］進行的一項前瞻性的研究顯示，當Cox 回歸模型納入基線腎功能指標（GFR和蛋白尿）時，SUA 水平不再是CKD 進展的獨立危險因素。Hanai 等［16］研究顯示，尿酸水平和eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）的2 型糖尿病患者的腎功能異常無關。

Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors for renal function decline in males表3 Logistics回歸分析男性中腎功能異常的危險因素

Tab.4 Logistic regression analysis of risk factors for renal function decline in women表4 Logistics回歸分析女性中腎功能異常的危險因素

Tab.5 Logistic regression analysis of the effect of SUA on renal function in male and female patients with different clinical characteristics表5 不同臨床特征人群中男性和女性SUA對腎功能影響的Logistic回歸分析

Tab.6 Trend test of the effect of SUA on renal function in men and women with different clinical characteristics表6 不同臨床特征人群中男性和女性SUA對腎功能影響的趨勢性檢驗

本研究顯示，在男性和女性中SUA 水平的上升與腎功能異常的風險增加存在劑量-反應關系，而且這種關系在不同年齡、文化水平、是否鍛煉和是否患高血壓或糖尿病的亞人群中都存在。Joo 等［17］研究發現，在韓國的普通成年男性和女性中SUA 水平上升與腎功能異常風險增加之間存在劑量-反應關系，且這種關系在不同年齡、是否鍛煉和是否患高血壓或糖尿病的亞人群中都存在，與本研究結論相同。但一項來自芬蘭的研究表明，SUA 與1 型糖尿病患者腎臟損害的發展和進展沒有因果關系［18］。產生差異的原因可能與研究人群的人種或者飲食習慣不同有關。

本研究發現，在男性和女性中無論是正常醫學參考值范圍內的SUA 水平升高（男性：300．0～420 μmol/L；女性：225．1～360 μmol/L），還是高尿酸血癥均為腎功能異常的獨立危險因素。有研究發現SUA水平對腎功能的作用存在性別差異［19］。SUA水平對腎功能的影響在哪種性別中更大，目前仍有爭議。美國一項關于非裔人群的研究顯示，SUA 水平升高的女性更可能出現eGFR 下降，而在SUA 升高的男性中無類似的關聯［20］。與此相反的是，Xue 等［21］研究表明，男性高尿酸血癥與CKD之間的關聯強度大于女性。這種性別差異可能與雌激素水平有關，雌激素通過抑制近端小管中的尿酸鹽重吸收性尿酸鹽轉運蛋白1和葡萄糖轉運蛋白9的蛋白水平，促進腎尿酸排泄并降低SUA水平［22］。

此外，本研究還發現腎功能異常組在年齡、婚姻狀況、職業、文化程度、吸煙、飲酒及一些常見慢性病（高血壓、2 型糖尿病、肥胖、血脂異常和冠心病）的占比與腎功能正常組差異具有統計學意義，與Zhang等［23］關于中國慢性腎臟病的流行病學調查的結果類似。本研究結果顯示，雖然2組間在鍛煉、每日靜坐時長及每日睡眠時長方面的差異無統計學意義。但有研究顯示睡眠情況［24］、體育活動和久坐［25］都會影響腎臟功能。但由于本研究只分析了隊列的基線數據，所以不能就SUA 水平和腎功能異常的關系進行因果推斷。

綜上所述，本研究發現在男性和女性中，SUA水平的升高均與腎功能異常的風險增加有關，存在劑量-反應關系，且這種關系在不同年齡組、文化水平、是否鍛煉和是否患高血壓或糖尿病的亞人群中都具有統計學意義。臨床中應重視正常醫學參考值范圍內的SUA水平升高，并對其進行有效的干預，預防腎臟疾病的發生。