2型糖尿病患者結直腸腺瘤發病的多因素風險預測模型構建

楊超，張志永

2 型糖尿病（T2DM）是常見的慢性病之一，發病率逐年遞增。國際糖尿病聯合會預測全球糖尿病患者數將從2015年的4．15 億上升到2040年的6．42億［1］。結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤，約占全球腫瘤發病率的10%，在癌癥相關病死率中位居第4［2-3］。目前認為“正常黏膜-結直腸腺瘤-結直腸癌”的演變過程是散發性結直腸癌的主要發病機制［4］。研究表明，T2DM 患者發生結直腸腺瘤（colorectal adenoma，CRA）的風險明顯增加［5-6］。腸鏡檢查有助于早期發現CRA 并對高危病變進行干預，從而降低結直腸癌的發病率［7］。目前我國尚缺少針對T2DM 人群的CRA 或結直腸癌的篩查指南，而全面篩查會造成衛生資源的浪費。若能夠利用一些相對容易獲得的信息，如性別、年齡、糖尿病相關指標等對T2DM 人群發生CRA 的風險進行預測，將大大提高篩查效能、降低人群篩查費用、節約衛生資源［8］。目前關于T2DM人群CRA發病的影響因素的研究較少。本研究通過分析T2DM患者發生CRA的獨立影響因素，構建風險預測模型，評估T2DM患者CRA 的發病風險，為篩選需行腸鏡檢查的患者提供一定依據，提高篩查效能。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2022年1月于鄭州大學第一附屬醫院消化內鏡中心行結直腸鏡檢查的T2DM住院患者。腺瘤組納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）結直腸鏡下完整摘除腺瘤樣息肉。（3）術后病理診斷為CRA。（4）病歷資料完整。排除標準：（1）有結腸切除術或直腸切除術史。（2）結腸鏡檢查視野受阻，結腸鏡未達盲腸。（3）有結直腸癌、炎癥性腸病、大腸黑素病、活動性胃腸出血、結直腸黏膜潰瘍或糜爛、闌尾炎或家族性腺瘤性息肉病者。共納入145例患者，男101例，女44例，年齡29～74歲，平均（53．16±9．48）歲。對照組納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）結直腸鏡檢查示結直腸黏膜無異常。（3）病歷資料完整。排除有腫瘤病史的患者。共納入174例，男100例，女74例，年齡29～70歲，平均（50．52±8．51）歲。

1.2 資料收集 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、糖尿病病程、高血壓史、糖尿病周圍神經病變、脂肪肝、消化道癥狀、近5年二甲雙胍與胰島素應用情況、幽門螺桿菌（Hp）感染情況、吸煙史、飲酒史、大便隱血情況。實驗室資料：腫瘤異常蛋白（TAP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、血維生素D3水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25．0軟件進行數據分析。計數資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Logistic 回歸分析T2DM患者發生CRA的獨立影響因素，并構建聯合預測因子（L聯合）。采用受試者工作特征（ROC）曲線評價模型區分度，采用Hosmer-Lemeshow 檢驗評價擬合度。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般資料比較 腺瘤組年齡、男性、BMI、高血壓史、Hp 陽性、吸煙史、飲酒史、大便隱血陽性比例高于對照組，應用二甲雙胍比例低于對照組（P＜0．05）；2 組糖尿病病程、周圍神經病變、胃腸道癥狀、脂肪肝、應用胰島素比例差異無統計學意義（P＞0．05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 2組一般資料比較

2.2 2組患者實驗室資料比較 腺瘤組HbA1c、TG、TAP 凝聚物面積、HOMA-IR 高于對照組，維生素D3水平低于對照組（P＜0．05）。2 組患者TC、LDL-C、UA水平差異無統計學意義（P＞0．05），見表2。

Tab.2 Comparison of blood indexes between two groups of patients表2 2組患者血液學指標比較［M（P25，P75）］

2.3 T2DM患者發生CRA的獨立影響因素 以是否患CRA 為因變量（是=1，否=0），將單因素分析篩選出來的差異有統計學意義的變量年齡、性別（男=1，女=0）、BMI、高血壓史（有=1，無=0）、應用二甲雙胍（是=1，否=0）、吸煙史（有=1，無=0）、飲酒史（有=1，無=0）、Hp 感染（陽性=1，陰性=0）、大便隱血（陽性=1，陰性=0）、HbA1c、TG、TAP、維生素D3、HOMA-IR為自變量納入多因素Logistic 回歸，結果顯示年齡、BMI、TG 升高，TAP 凝聚物面積增大，吸煙史、Hp 感染、大便隱血陽性是T2DM 患者發生CRA 的獨立危險因素，而應用二甲雙胍則為獨立保護因素（P＜0．05），見表3。

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of CRA in patients with T2DM表3 T2DM患者發生CRA的多因素Logistic回歸分析

2.4 各因素對CRA的預測價值 根據Logistic 回歸分析結果獲得L聯合=0．075×年齡+0．104×BMI+0．782×吸煙史+0．775×Hp 感染+1．045×大便隱血陽性+0．041×TAP+0．271×TG-0．760×應用二甲雙胍。ROC曲線顯示L聯合的AUC 為0．815（95%CI：0．768～0．862，P＜0．01），約登指數為0．542，對應截斷值為11．069，敏感度0．766，特異度0．776，見表4、圖1。Hosmer-Lemeshow檢驗提示聯合預測因子的擬合度良好（χ2=10．249，P=0．248）。

3 討論

CRA 是一種局限性的良性上皮內瘤變，多為管狀或絨毛狀結構。結直腸癌80%以上由CRA 惡變而來，行腸鏡篩查并切除CRA可有效預防結直腸癌的發生［9］。T2DM 會增加CRA 的發生風險，可能因胰島素抵抗或胰島素樣生長因子（IGF）-1升高在腺瘤形成過程中發揮促進作用。首先，過量的IGF-1及胰島素可能通過促進結腸黏膜增殖和減少凋亡，從而增加CRA 發生的風險［10］。其次，T2DM 患者腸道動力可能減慢，進而增加結直腸黏膜接觸潛在致癌物的可能性［11］。本研究通過分析T2DM患者發生CRA 的獨立影響因素構建風險預測模型，為篩選高危人群奠定基礎。

Tab.4 Predictive values of independent risk factors and the combined predictors表4 各獨立影響因素及聯合預測因子的預測價值

Fig．1 The ROC curves of the combined predictors圖1 聯合預測因子的ROC曲線

既往對一般人群發生CRA 影響因素的相關研究表明，年齡、性別、肥胖、高血壓、高脂血癥、不良生活方式（吸煙、飲酒）［12-14］，幽門螺桿菌感染［15］、大便隱血［4］均可影響CRA 的發生發展，血漿25 羥-維生素D3可降低結直腸腫瘤發病風險［16］，血清TAP可作為結直腸癌早期篩查的一項簡易有效指標［17］。因此，本研究針對T2DM 人群，除將糖尿病相關指標，如HbA1c、HOMA-IR、降糖藥物應用史納入研究外，上述指標亦均納入分析。結果提示腺瘤組年齡高于對照組，表明年齡增加可能與CRA 發生的相關，這可能與隨著年齡增長腸道相關炎癥的暴露次數增加及老年人群腸道菌群變化有關［4，18］。有關性別對CRA 影響的研究顯示我國男、女性結直腸癌發病率分別為16．9/10 萬、11．6/10 萬，并建議男性人群為防控重點［19］。但也有研究表明隨年齡增長，性別差異對CRA發病的影響逐漸消失，這可能與高齡女性雌激素減少有關［20］。本研究中腺瘤組男性比例顯著高于對照組，但經Logistic 回歸分析顯示男性并非T2DM 患者發生CRA 的獨立危險因素，推測可能與納入患者的平均年齡高于50歲、女性體內雌激素水平降低有關。腺瘤組的BMI、TG、HbA1c、HOMA-IR及高血壓人群占比顯著高于對照組，其余代謝相關指標TC、LDL-C、UA、脂肪肝在組間差異無統計學意義。經Logistic回歸分析上述代謝指標中僅BMI、TG水平為T2DM 患者CRA 發病的獨立影響因素，此與非糖尿病CRA相關研究結果不一致［4，12，21］，推測原因可能與T2DM 人群較非糖尿病人群合并高血壓、脂肪肝、胰島素抵抗等代謝相關的慢性疾病的比例更高有關［22］。在今后研究中可將上述指標進行等級分層，以明確是否對CRA 具有影響。TG 水平與高脂肪、低纖維素飲食關系更為密切，而高脂飲食（特別是飽和脂肪酸）可刺激膽汁分泌，增加結腸中膽汁酸與中性固醇的濃度，在腸道菌群的作用下產生各種致癌物質，而纖維素攝入減少使次級膽酸和腸內致癌物質等通過時間延長，腸道菌群失調，腸腔內致癌物質濃度增高，從而造成CRA 的發病風險顯著升高［23］。BMI 影響CRA 發生的可能機制包括胰島素抵抗、生長因子改變及脂肪細胞因子和類固醇激素的作用等［24］。

本研究結果顯示，2 組胃腸道癥狀與周圍神經病變的人群比例無顯著差異。糖尿病自主神經病變是T2DM 患者常見并發癥之一，可引起腸道動力障礙，進而影響患者正常排便，糞便長時間淤積在腸道，使腸黏膜暴露在毒素及致癌物的概率增加，最終導致CRA的發生［25］，將胃腸道自主神經病變納入研究可能更有意義。二甲雙胍與胰島素類是T2DM的常用藥物，研究表明應用二甲雙胍可降低糖尿病患者CRA的風險［26-27］。本研究結果顯示腺瘤組應用二甲雙胍比例低于對照組，經Logistic回歸分析顯示應用二甲雙胍為CRA 的保護因素，與既往研究一致［26-27］，可能為二甲雙胍可降低IGF-1水平，改善外周組織胰島素抵抗，緩解循環高胰島素水平，從而起到降低腫瘤發生風險的作用。此外，二甲雙胍還可通過激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）進而抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路發揮抗癌作用，mTOR 通路是生長因子信號傳導的下游效應因子，在癌細胞中經常被激活［28］。胰島素對CRA的影響存在爭議，有研究表明應用胰島素可增加CRA的發生風險［27］，也有研究認為應用胰島素與CRA的發生風險無相關性［29］。本研究中2組應用胰島素比例差異無統計學意義，由于臨床中T2DM 患者應用胰島素的劑量及時間差異較大，今后研究中可將胰島素應用作為等級變量進行分層。TAP又稱腫瘤異常糖鏈糖蛋白，是由腫瘤細胞產生的可在外周血檢測到的一種新型腫瘤標志物，主要是由不完全糖基化或激活新的糖基轉移酶產生新的糖基化引起［30］。研究表明TAP 在結直腸癌、胃癌等的早期診斷具有重要意義［31-32］。鄭加蓮等［32］發現TAP凝聚物面積截斷值為121 μm2時，診斷惡性胃腸道腫瘤的敏感度及特異度均大于0．85，而本研究ROC 曲線分析示單獨應用TAP預測CRA發病風險時準確性較低。此外，Logistic 回歸分析還顯示吸煙、幽門螺桿菌感染及大便隱血均為T2DM 患者CRA 發病的獨立危險因素，這與與既往研究結果一致［3，11，14］。ROC 曲線顯示聯合預測因子對預測CRA 發病風險的準確性優于各獨立影響因素，且模型擬合度良好，具備較好的預測價值。但本研究納入的樣本量和樣本來源較為局限，今后研究中需進一步擴充樣本量，并進行風險模型的T2DM 人群驗證，以提高結果的可靠性和準確性。

綜上，年齡、BMI、TAP、TG 升高，吸煙史、Hp 陽性、大便隱血陽性是T2DM 患者發生CRA 的獨立危險因素，而應用二甲雙胍則為獨立保護因素。聯合預測因子對T2DM患者CRA發病風險的預測效能優于各獨立影響因素，為篩選T2DM 患者中的CRA 高危人群提供了一定依據。