血清FGF-23對心房顫動患者射頻消融術后復發的預測價值

霍立巍，劉軍，鄭彬彬，畢學娜

心房顫動（auricular fibrillation，AF）是一種多見于中老年人群的心律失常，可增加冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的發病風險，且合并AF的心腦血管疾病患者的預后通常更差［1-2］。射頻消融術是臨床治療AF的常用術式，主要通過送入心臟特定部位的電極導管釋放射頻電流來達到治療心律失常的目的。盡管該術式具有較好的治療效果，但有部分患者在術后仍會復發，這已成為影響射頻消融術后患者預后的重要因素［3］。因此，尋找有效預測AF 患者射頻消融術后復發風險的方法具有重要的臨床意義。成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）-23 是一種與機體血磷代謝關系密切的細胞因子。近年來研究發現，FGF-23與高血壓、冠心病、左心室肥厚等多種心血管疾病關系密切［4］。Chen 等［5］研究顯示，AF 患者血清FGF-23 水平高于竇性心律人群，且其表達水平與AF的疾病類型以及患者的預后有關。目前，有關血清FGF-23與AF 患者射頻消融術后復發情況關系的研究鮮見。本研究旨在探討血清FGF-23對AF患者射頻消融術后復發的預測價值，以期為臨床早期預測患者術后復發風險提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月—2020年10月于天津市北辰醫院接受射頻消融術治療的AF患者132例。納入標準：（1）經臨床確診患有非瓣膜性AF，診斷標準參考《2016年歐洲房顫管理指南》［6］。（2）符合射頻消融術的適應證，且采用射頻消融術治療。（3）臨床和隨訪資料完整。排除標準：（1）合并瓣膜性心臟病或先天性心臟病。（2）合并惡性腫瘤、慢性腎臟病、重度慢性阻塞性肺疾病、嚴重精神障礙者。（3）失訪者。（4）出現嚴重的術后并發癥者。本研究經本院倫理委員會批準（201910016），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 隨訪及分組 所有患者均在術后3、6及12個月行門診復查，進行心電圖檢查評估AF 的復發情況。除以上時間點外，患者在術后任意時間出現心悸、胸悶等AF癥狀，需立即返院進行心電圖檢查。統計所有AF患者射頻消融術后的復發情況，分為復發組（41例）和未復發組（91例）。以血清FGF-23預測AF患者射頻消融術后復發的最佳截斷值為界，≥臨界值為FGF-23高表達組，＜臨界值為FGF-23低表達組。

1.3 研究方法 收集患者的一般臨床資料、基礎疾病、常規肝腎功能指標［天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）］、吸煙史（1年內連續或累積吸煙≥6 個月）。所有患者在術前均采用飛利浦IE33 彩色多普勒超聲診斷儀行經胸心臟超聲檢查，記錄左心房內徑（LAD）和左心室射血分數（LVEF）。術前所有患者抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min 后分離血清，置于冰箱中-20 ℃保存。采用美國R＆D公司的酶聯免疫試劑盒檢測血清FGF-23水平，檢測儀器為Biotek Elx800型酶標儀，測定步驟嚴格遵循試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21．0軟件進行數據分析。計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以±s表示，2 組間比較采用t檢驗。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Logistic 回歸方程進行危險因素的分析，逐步后退法進行變量篩選。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關指標對AF 患者射頻消融術后復發的預測價值。檢驗水準α=0．05。

2 結果

2.1 復發組和未復發組的臨床指標比較 2 組年齡、性別、體質量指數（BMI）、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、AST、ALT、SCr、BUN、LVEF 差異無統計學意義；與未復發組比較，復發組的持續性AF 比例及LAD、血清FGF-23水平升高（P＜0．05），見表1。

2.2 AF 患者射頻消融術后復發的危險因素 以射頻消融術后是否復發（復發=1，未復發=0）為因變量，以AF 類型（持續性AF=1，陣發性AF=0）、LAD、FGF-23為自變量，Logistic回歸分析顯示，持續性AF以及較高水平的LAD、血清FGF-23 是AF 患者射頻消融術后復發的危險因素（P＜0．05），見表2。

2.3 血清FGF-23、LAD 對AF 患者射頻消融術后復發的預測價值分析 兩指標診斷價值（AUC）相當，LAD 診斷敏感度較高，血清FGF-23 診斷特異度較高，兩者聯合使用函數為：logit（P）=0．358+0．912×LAD+0．934×（FGF-23），兩者聯合診斷效能最優，見表3、圖1。

Tab.1 Comparison of clinical indicators and serum FGF-23 between the recurrence group and the non-recurrence group表1 復發組和未復發組的臨床指標與血清FGF-23水平比較

Tab.2 Analysis of risk factors for recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF表2 AF患者射頻消融術后復發的危險因素分析

Tab.3 Analysis of the predictive value of serum FGF-23 and LAD on recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF表3 血清FGF-23、LAD對AF患者射頻消融術后復發的預測價值分析

Fig．1 Analysis of the predictive value of serum FGF-23 and LAD for recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF圖1 血清FGF-23、LAD對AF患者射頻消融術后復發的預測價值分析

2.4 不同血清FGF-23 表達水平與AF 患者射頻消融術后復發的關系 以FGF-23=224．42 μg/L 為界，FGF-23 高表達組的射頻消融術后復發率為44．64%（25/56），高于FGF-23 低表達組的21．05%（16/76），差異有統計學意義（χ2=8．379，P＜0．05）。

3 討論

FGF 家族共有22 個成員，在機體內廣泛分布，對細胞的生長、分化、遷移以及凋亡發揮著重要的調節作用［7-8］。FGF-23 是FGF 家族中FGF-19 亞科的一員，位于染色體12p13，共由9 386個核苷酸組成，分子質量為32 000 u，包含71 位氨基酸的C 端以及FGF 家族同源的N 端信號肽，可由破骨細胞以及成骨細胞分泌入血［9］。既往研究證實，FGF-23可通過與受體結合以調節機體的磷代謝，其表達水平對于維持機體磷代謝的穩態具有重要的作用［10］。近年來研究證實，FGF-23 與心血管疾病密切相關，其可影響血管鈣化、血管功能障礙、心臟重塑、動脈粥樣硬化等心血管疾病的病理生理過程，有望成為評估心血管疾病風險的新型生物標志物［11-12］。

Chua等［13］分析了40余種心血管標志物與AF的關系，結果發現除已知的AF 標志物B 型鈉尿肽外，FGF-23 在AF 患者中呈明顯的異常高表達。Meng等［14］研究也發現，高水平的FGF-23 是AF 的獨立危險因素，其OR值為1．35（95%CI：1．09～1．69）。慢性腎臟病患者AF的患病率是正常人群的2～3倍，也被認為是AF 的一個獨立危險因素；另外，慢性腎臟病患者易出現高磷血癥，機體會代償性分泌FGF-23來維持磷代謝的穩態，因此該類患者的血清FGF-23水平也會呈異常高表達［15］。另有研究發現，即使在腎功能正常的情況下，AF患者的血清FGF-23也會出現異常升高，進一步證實了FGF-23和AF存在直接的關系［16］。盡管目前已經明確FGF-23和AF關系密切，但FGF-23與AF患者射頻消融術后復發關系的研究鮮見。本研究結果顯示，復發組的血清FGF-23水平高于未復發組，FGF-23高表達組的射頻消融術后復發率明顯高于FGF-23 低表達組，且血清FGF-23 水平過高是AF患者射頻消融術后復發的危險因素，表明血清FGF-23 與AF 患者射頻消融術后復發關系密切，有作為預測患者術后復發風險的生物標志物的潛力。FGF-23可能是通過以下幾點參與AF的發生、發展：（1）FGF-23可促進磷脂酶C依賴性鈣調神經磷酸酶活化，進而激活T細胞核因子信號傳導，導致左心房發生病理性結構變化；FGF-23與成纖維細胞生長因子受體4結合后會促進心房纖維化進展，進而導致AF 的發生［17］。（2）FGF-23 可抑制1，25-二羥維生素D3的產生，而維生素D缺乏會導致腎素－血管緊張素系統活化，進而介導AF的發生［18］。（3）FGF-23可增加細胞內Ca2+的表達，進而激活轉錄重塑機制，誘導心室肥厚的發生，增加AF的發生風險［19］。

LAD 過大是AF 的傳統危險因素［20］。本研究ROC 分析發現，血清FGF-23 預測AF 患者射頻消融術后復發的曲線下面積稍高于LAD，且血清FGF-23診斷特異度較高。但值得注意的是采用FGF-23 預測時的敏感度較低。臨床診治AF 時通常需要獲知AF 類型和LAD，且這兩者均是AF 患者射頻消融術后復發的影響因素，因此在評估復發風險時，可結合多個指標進行綜合判斷。本研究結果也顯示，LAD聯合FGF-23預測AF患者射頻消融術后復發的曲線下面積和約登指數均高于單一指標，提示聯合應用可進一步提高預測價值。臨床對于持續性AF 且LAD 過大、血清FGF-23 水平過高的患者應進行重點監測，以降低術后復發的風險。

綜上所述，血清FGF-23 過高是AF 患者射頻消融術后復發的危險因素，且其對AF患者射頻消融術后復發有較高的預測價值，與LAD 聯合預測效能更高。FGF-23有望成為評估AF患者射頻消融術后復發風險的新型生物標志物。然而能否通過干預減少AF 患者體內的FGF-23 水平來降低AF 發病以及術后復發的風險尚不清楚，這還有待更多的相關研究進行驗證。