PCOS伴肥胖患者腸道菌群失調與炎癥狀態、胰島素抵抗的關系

王 西，張龍華，蔣麗萍

(無錫市婦幼保健院婦產科，江蘇 無錫 214000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是臨床上較為多見的內分泌代謝性疾病，與焦慮、抑郁及雙向情感障礙等精神疾病的發生有關，給患者健康帶來巨大威脅[1]。目前，PCOS的發病機制尚無明確定論，宮內因素、慢性炎癥狀態、遺傳因素、代謝異?？赡芘c該病的發生相關。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是PCOS的重要臨床特性，研究表明，胰島素抵抗的發生與腸道菌群的改變有一定的關聯[2]。人體腸道微生物為人體最直接、最大的外環境，腸道菌群失調可能通過影響能量代謝、介導慢性炎癥、調節免疫反應等誘發胰島素抵抗的發生。有研究指出，PCOS患者腸道菌群失調與炎癥因子密切相關，而PCOS肥胖患者的腸道菌群、炎癥因子及IR情況尚不可知[3]，因此本研究旨在觀察PCOS伴肥胖患者中腸道菌群、炎癥因子變化情況，并探究腸道菌群失調與炎癥因子及IR的關聯。

1資料與方法

1.1研究對象

于2018年3月至2022年1月，選取無錫市婦幼保健院收治的157例PCOS患者為研究對象，根據體質量指數(body mass index，BMI)將研究對象分為研究組(92例，BMI≥25kg/m2)及對照組(65例，BMI<25kg/m2)。納入標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中PCOS的診斷標準[4]；②為首次診斷且沒有接受相關治療者；③知情同意參與本研究。排除標準：①合并胃腸道疾病、糖尿病、惡性腫瘤者；②合并甲狀腺功能異常、庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生、高泌乳素血癥等內分泌疾?。虎酆喜⑴枨徽尺B、子宮器質性疾病、性腺發育不全、子宮內膜異位癥；④既往有卵巢、子宮手術史；⑤近3個月內使用激素類藥物、降糖藥物治療者。該研究已獲得醫學倫理委員會批準。

1.2研究方法

1.2.1腸道菌群的檢測方法

除收集研究對象一般資料(年齡、病程、受教育程度、BMI等)外，入院次日收集研究對象1g新鮮自然糞便，放置于無菌便盒內，半小時內送檢。分析天平稱取0.1g，使用生理鹽水分別以1∶102、1∶103、1∶104、1∶105、1∶106、1∶107、1∶108的比例稀釋為10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8濃度的稀釋液。腸球菌選擇10-3、10-4、10-5濃度的稀釋液，雙歧桿菌、腸桿菌及乳桿菌選擇10-4、10-5、10-6濃度的稀釋液。腸球菌與腸桿菌常規恒溫箱中培養24h～48h，乳桿菌與雙歧桿菌厭氧環境培養48h～72h。計算各平板平均菌落數，以Log10CFU/g形式代表結果，并計算B/E值=雙歧桿菌的菌落數/腸桿菌的菌落數。

1.2.2糖代謝指標檢測方法

入院次日采集4mL空腹靜脈血，通過BK-600全自動生化分析儀(深圳市蘇比特科技有限公司)檢測患者空腹胰島素(fasting insulin，FINS)與空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平，并計算IR=FINS×FPG/22.5。

1.2.3炎性因子檢測方法

入院次日另采集4mL空腹靜脈血，離心15min，轉速3 000r/min，取上清液備用，通過酶聯免疫吸附法測定患者血清與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，通過免疫透射法測定患者血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，試劑盒均購自杭州聯科生物技術股份有限公司。

1.3統計學方法

2結果

2.1一般資料情況

兩組研究對象年齡、病程、受教育程度差異不具有統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基本情況比較

2.2兩組腸道菌群指標水平

兩組腸球菌菌落數的水平比較差異無統計學意義(P=0.243)；研究組雙歧桿菌、乳桿菌菌落數及B/E值均低于對照組(t值分別為7.344、9.175、3.785，P<0.05)，腸桿菌菌落數高于對照組，差異有統計學意義(t=8.993，P<0.05)，見表2。

表2 兩組腸道菌群水平比較

2.3兩組FINS、FPG及IR水平

研究組FINS、IR水平均高于對照組(t值分別為6.892、8.482，P<0.05)，兩組FPG水平比較差異無統計學意義(P=0.303)，見表3。

表3 兩組FINS、FPG及IR水平比較

2.4兩組炎癥因子水平比較

研究組血清TNF-α、CRP水平均高于對照組，差異有統計學意義(t值分別為9.601、9.378，P<0.001)，見表4。

表4 兩組TNF-α、CRP水平比較

2.5 PCOS伴肥胖患者B/E值與IR、血清TNF-α、CRP水平的關系

Pearson分析顯示，PCOS伴肥胖患者B/E值與IR、血清TNF-α、CRP水平均呈正相關(r值分別為0.735、0.512、0.473，P<0.05)，見表5。

表5 PCOS伴肥胖患者B/E值與IR、血清TNF-α、CRP水平的相關性分析

3討論

3.1 PCOS肥胖患者腸道菌群、炎癥因子水平可能存在異常

本研究結果顯示，與非肥胖PCOS患者相比，肥胖患者其腸道菌群及炎癥因子水平存在明顯差異。腸道菌群是腸道內最大的生物屏障，通過與外界環境相互作用，影響著人體的病理及生理代謝過程，可以改善腸道結構、促進免疫反應與新陳代謝。有研究表明，肥胖可以加重腸道菌群紊亂，腸道菌群紊亂可能參與肥胖的發生過程[5]。腸道菌群與肥胖、胰島素抵抗等內分泌代謝疾病發生密切相關，其與PCOS的關系也備受關注[6]。PCOS患者存在腸道菌群代謝紊亂，其中肥胖患者尤為明顯。本研究顯示肥胖PCOS組血清TNF-α、CRP水平明顯高于非肥胖PCOS組，提示PCOS伴肥胖患者的慢性炎癥反應更為嚴重。建議PCOS患者應進行適當減重，并采取適當的治療措施，以促進腸道菌群恢復穩態及炎癥因子水平恢復正常，以切實保護自身健康。

3.2菌群失調可能直接誘導胰島素抵抗發生

腸道菌群是定植在人體消化道內的微生物集合，其數量眾多，種類較為復雜，可在腸粘膜表面形成一層天然保護層,調節人體免疫功能，阻止致病菌，保護人體健康。雙歧桿菌和乳酸桿菌被稱為益生菌,可以調節人體腸道內的酸堿度,抑制病原體的生長[7]。本研究發現，相較于非肥胖PCOS患者，肥胖PCOS患者的雙歧桿菌及乳桿菌水平降低，而腸桿菌水平增高，B/E值也發生明顯的改變。有研究指出，腸道菌群比例改變與體內糖代謝異常有密切關聯[8]。也有研究證明腸道菌群與胰島素抵抗的發生相關[2]。菌群結構變化后使得原本腸道糖異生過程發生改變,使腸腦調節環路刺激度改變，從而降低對胰島素的敏感性，發生胰島素抵抗。

3.3菌群失調可能通過炎癥反應引起胰島素抵抗發生

本研究結果顯示，研究組血清TNF-α、CRP水平明顯高于對照組，提示PCOS伴肥胖患者的慢性炎癥反應更為嚴重，可能是PCOS肥胖患者血液中炎癥因子水平上升，誘導了慢性炎癥的發生[9]。慢性炎癥可能通過誘導氧化應激反應、擾亂胰島素信號等途徑，改變機體對胰島素的敏感性，從而參與IR的發生過程。TNF-α為脂肪細胞與炎性細胞釋放的炎性介質。有研究指出，糖尿病患者血清TNF-α水平顯著增加，與IR發生密切相關[10]。CRP為一種急性時相反應蛋白，與機體炎性反應程度關系密切，該指標能夠作為反映IR的重要炎性標志物。本研究發現B/E值與IR、CRP、TNF-α呈正相關，說明PCOS伴肥胖患者腸道菌群紊亂與IR、炎性狀態有關，可能原因為紊亂的腸道菌群會促進炎性因子分泌或通過脂多糖與胰島素等減弱胰島信號傳導，從而促進IR發生。既往研究證實，PCOS患者腸道菌群紊亂與IR、炎性狀態有關，與本研究結論類似[11]。腸道菌群失調可以影響人體免疫系統，促使機體出現炎癥反應[12]。腸道產生的脂多糖是參與炎癥的關鍵性因子，腸道菌群紊亂引起的炎癥反應是導致IR發生的重要因素[13]。因此，腸道菌群紊亂可能通過炎癥反應介導IR的發生。

綜上所述，PCOS伴肥胖患者腸道菌群失調情況存在異常，且腸道菌群失調可能與炎性狀態及IR發生有關。通過監測腸道菌群的水平，可能為胰島素抵抗的預防、診斷等提出新的思路與想法。但由于本研究選取例數有限，且為單中心研究，研究結果可能存在一定偏倚，后續可擴大樣本量進行多中心分析PCOS伴肥胖患者腸道菌群失調與炎性狀態、胰島素抵抗的關系。