重復經顱磁刺激治療產后抑郁癥的研究現狀

楊杉（通信作者）

吉首大學醫學院 （湖南吉首 416000）

產后抑郁癥（postpartum depression，PPD）是臨床常見的產后精神疾病，屬于一種情志障礙。PPD 患者主要表現為分娩后情緒低落、容易哭泣、焦慮、易激惹，嚴重時失去生活自理及照顧嬰兒的能力，出現悲觀絕望、自傷自殺等行為[1]。有研究顯示，該病影響了全球約10%～15%的母親[2]，我國PPD 發病率為1.66%～34.8%[3]。PPD 不僅對患者的身心健康及認知功能產生影響，還會對新生兒的生長發育產生負面影響[4]。有研究認為，PPD 是母親自殺和殺嬰的最大危險因素[5]，可見該病對整個家庭的影響之大。

目前，PPD 已經成為一個突出的公共衛生問題。臨床針對該病的主要治療方式包括藥物治療、心理治療、物理治療等。其中，針對PDD 的治療藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、雌激素等[6]。此外，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）2019年已批準γ-氨基丁酸-A受體陽性變構調節劑Zuranolone 用于PPD 的治療，目前已開展的研究提示Zuranolone 具有成為PPD 標準療法的巨大潛力[7]，但該藥尚未能在臨床廣泛使用。藥物治療的最大問題在于，多數患者處于母乳喂養期，較關注新生兒攝入藥物代謝物的危險性，存在拒絕服用藥物[8]或服用藥物劑量低于有效治療水平[9]的情況，導致難以達到預期治療效果。針對PDD 的心理治療主要包括支持性心理治療、認知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）、家庭治療等[6]，其中CBT 最為常用；但心理治療并非對所有個體有效，且部分患者對心理治療的接受度較低[10]。

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是FDA 批準的治療抑郁癥的有效方法[11]。其治療原理可能與神經遞質系統的激活、神經回路和腦網絡的調節、海馬神經的再生及突觸的可塑性有關[12-13]。Ma 等[14]研究發現，具有海馬依賴性認知障礙的小鼠，其腦源性神經營養因子－原肌凝蛋白相關激酶B（brain-derived neurotrophic factor tropomyosin-related kinase B，BDNF-TrkB）信號信號的激活受到抑制，而在經rTMS 治療后，其BDNF-TrkB 信號通路被激活，突觸密度增加，空間認知障礙被逆轉。此外，有研究提出，rTMS 能使自殺風險者單胺類神經遞質轉換增加及下丘腦－垂體－腎上腺軸正常化，從而減輕其自殺意念[15]。基于以上研究成果，以及rTMS 作為一種非侵入性物理治療方式，其在PPD 治療中的應用價值應被足夠重視，本研究就rTMS 治療PPD 的研究現狀進行綜述。

1 治療參數

1.1 部位

背外側前額葉皮質層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）與邊緣結構腦區具有密切聯系,在抑郁情緒的調節中發揮著重要作用[16]。國內外研究采用rTMS 治療PPD 時，基本參照抑郁癥的刺激參數，即選擇DLPFC 作為刺激部位。而對DLPFC 的刺激可以選擇不同方位。陳章凡等[17]研究表明，刺激左側DLPFC 能改善患者的抑郁癥狀，而刺激右側DLPFC 則可使局部皮質興奮性及血流量增加，并可使興奮在腦內擴散，提高患者的精神狀態，而刺激頭頂則無法給患者帶來任何幫助。Rizvi 和Khan[18]提出，高頻刺激左側DLPFC 可緩解抑郁癥狀，而低頻刺激右側DLPFC 可緩解抑郁和焦慮癥狀。由此認為，無論是從左側還是右側刺激DLPFC 均可達到較好的治療效果，但需要調整至相應的刺激強度。

1.2 頻率

一般認為，頻率＞1 Hz 的刺激為高頻rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS），而頻率≤1 Hz 的刺激為低頻rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）。但也有學者將頻率≥5 Hz 的刺激作為HF-rTMS，而將頻率＜5 Hz 的刺激作為LF-rTMS[19]。根據國際臨床神經生理學聯合會的推薦，左側DLPFC 的HFrTMS 對抑郁癥具有明確療效（A 級推薦），右側DLPFC 的LF-rTMS 可能具有抗抑郁效果（B 級推薦），雙邊交替刺激可能具有抗抑郁效果（B 級推薦）[20]。

左側DLPFC 的HF-rTMS 治療抑郁癥的研究相對其他兩種方式更為多見。Mutz 等[21]提出，左側DLPFC 的HF-rTMS 顯示出優越的臨床療效。雙邊交替刺激的相關研究發現，首次采用右側DLPFC的LF-rTMS 后，患者的煩躁、心慌、入睡困難等一系列癥狀迅速緩解，然后再采用左側DLPFC 的HF-rTMS 可使患者的情緒低落、精神動力缺乏等一系列癥狀明顯緩解[22-23]。有學者認為，雙側刺激是抑郁癥的最有益治療方案，這可能也適用于PPD的治療[24]。目前，我國采用的刺激方式主要是右側DLPFC 的LF-rTMS（基本為1 Hz）、左側DLPFC的HF-rTMS（主要為10 Hz，少量為20 Hz）、5 次LF-rTMS（1 Hz）＋5 次HF-rTMS（10 Hz）交替治療，且以上3 種方式均具有明顯的治療效果。其中，左側DPLPF 的HF-rTMS 方案較右側更多。而有研究發現，以上3 種刺激方式均對患者的抑郁評分無明顯影響[19]。

綜上所述，不同刺激方式均具有一定的治療效果，但目前仍未明確rTMS 治療PPD 的最佳參數，還需更深入的研究。

1.3 其他治療參數

臨床采用rTMS 治療PPD 時，刺激強度多選擇80%～120%，每次治療時間為20～30 min，每日治療1～2 次（以1 次/d 較常見），每次治療的脈沖總數為800～2 000 次（以每次治療1 600 次脈沖總量最多見），每周連續治療5 d+間歇2 d 的方案較常見，治療周期一般為4～8 周。有研究指出，持續時間較長的治療比持續時間為3～4 周的治療更有效[19]。

2 治療方案

2.1 單純rTMS 治療

單純rTMS 治療在臨床上的應用及研究較少見。Cox 等[25]對6 名PPD 患者在4 周內進行了20 次左側DLPFC 的10 Hz rTMS 治療，結果顯示，治療4 周后患者的貝克抑郁量表（Beck depression rating scale，BDI）、愛丁堡產后抑郁量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）、狀態-特質焦慮量表（state-trait anxiety inventory，STAI）評分均有所下降，且在3 個月和6 個月隨訪時，患者的BDI、EPDS 評分仍均低于研究開始時的水平，說明患者的抑郁和焦慮癥狀在治療后6 個月內均明顯持續改善。其他研究顯示，rTMS 能有效緩解PPD 患者的抑郁情緒和認知功能[19]，且對耐藥抑郁癥患者有效[26-27]。PPD 患者選擇rTMS 治療的常見原因包括藥物缺乏療效或難以耐受藥物的不良反應及哺乳期間拒絕服藥[25]。雖然目前仍需要更多研究以確定rTMS 的確切臨床療效，但當患者出現抗拒藥物治療及藥物缺乏療效時，rTMS 治療也是一個值得期待的方案。

2.2 rTMS 聯合藥物治療

在藥物治療的基礎上聯合rTMS 是目前最常見的治療方案。rTMS 聯合藥物治療較單純藥物治療和單純rTMS 治療效果更顯著，主要表現在臨床癥狀、激素及神經遞質水平、泌乳量等方面。

rTMS 與SSRIs 類藥物的聯合治療最為常見。諸多此類研究均提示，采用聯合治療方案的患者，其抑郁癥狀、睡眠質量及認知功能相較于單純藥物治療或rTMS 治療有顯著的改善，且患者的生命質量改善明顯[16，28-33]。另有研究發現，采用聯合治療方案后，PPD 患者的神經遞質水平及雌激素水平較單純藥物治療改善更為明顯[16，34-37]。妊娠期女性血清雌二醇、泌乳素、孕酮水平均存在不同程度的升高, 一般在孕晚期達到峰值, 分娩后上述指標會在短時間內急劇下降[38]。研究表明，這種劇烈變化會使兒茶酚胺作用下降, 影響產婦的情緒和行為，同時可引起腦組織中神經遞質水平變化, 使得5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體數量和多巴胺（dopamine，DA）轉運蛋白表達異常改變, 進而誘發產婦情緒和行為的異常改變，因此PPD 的發病與5-HT、DA 等單胺類神經遞質水平具有緊密聯系[39-40]。由此推斷，rTMS 聯合藥物治療后，患者臨床癥狀的顯著改善與雌激素及5-HT、DA、去甲腎上腺素水平的提高密切相關，但rTMS 聯合藥物治療后產生這種作用的機制仍需要進一步的研究。此外，張建芬[30]在常規治療的基礎上加用rTMS，結果發現不僅患者的抑郁情緒和認知功能顯著改善, 且其血清泌乳素水平也顯著提高, 產婦的泌乳量較治療前增加。夏苗苗等[29]也發現SSRIs 類藥物氟西汀與rTMS聯合治療能夠有效提高PPD 患者的泌乳量。泌乳量是哺乳期產婦十分在意的問題，聯合治療后泌乳量的增加可使產婦的心境產生正向、良性循環。除SSRIs 類藥物與rTMS 的聯合治療外，烏靈膠囊、逍遙散等中藥與rTMS 聯合治療的研究同樣發現PPD 患者的臨床癥狀明顯改善[41-42]。

綜上所述，rTMS 被認為是抗抑郁藥物的一種附加或增強策略[43]，但對兩種治療方式之間的相互作用目前仍然知之甚少，還需進一步研究。

2.3 rTMS 聯合心理治療

rTMS 聯合心理治療可以有效改善PPD 患者的臨床癥狀。符夏瑜等[44]針對PPD 患者采用rTMS聯合CBT 方案治療, 結果顯示，治愈率為78.79%，表明該方案效果顯著。黃平等[45]的研究也得出了一致的結論。婁鳳艷等[46]對穩定服藥期間的PPD患者進行rTMS 聯合心理干預，結果發現患者的自殺意念減輕，自殺風險降低，部分患者主訴干預后睡眠狀況最先改善,研究組和對照組治療2 周后，漢密爾頓抑郁量表評分的主要差異表現在睡眠因子；治療4 周后，自殺意念自評量表評分的主要差異也包括睡眠因子。

目前，rTMS 改善睡眠的機制尚不明確。有學者認為，rTMS 可增加慢波睡眠及快相睡眠，從而提高睡眠質量[46]。而CBT 也是目前臨床治療慢性失眠的有效方法。由此推斷，當PPD 患者主訴受睡眠問題困擾時，可采用rTMS 聯合CBT 進行干預。此方案一方面可以減少哺乳期女性對用藥的擔心，另一方面能夠相對較快地緩解癥狀、減輕患者的困擾。而對于具有明顯自殺意念的患者則可考慮在藥物治療的基礎上聯合rTMS 與CBT 干預。

3 安全性評估

頭痛是rTMS的最常見不良反應，一般程度較輕，基本無需干預。目前研究發現，rTMS 并未增加PPD患者的不良反應發生概率[16，28-37，44-46]。此外，有研究采用治療過程中佩戴耳機的方式，避免患者發生耳鳴、頭痛等不良反應[33]。誘發癲癇是rTMS 最嚴重的急性不良反應，但是發生概率極低[47]，目前尚無rTMS 治療PPD 導致癲癇發作的病例報導。總體而言，相較于藥物治療和其他治療方法，rTMS 具有良好的可接受性[48]。

4 小結與展望

目前研究顯示，rTMS 可以有效改善PPD 患者的臨床癥狀，且未見明顯不良反應，同時能提高患者的生命質量，且患者的接受性較好；但研究數據仍不充足，最佳治療參數、治療指征及聯合治療的治療量等均不明確，未來還需要更進一步研究，以期為PPD 患者獲取最大治療利益，促進患者家庭及社會健康、和諧發展。