兒童與成人肺動脈高壓差異的研究進展

彭威 肖云彬

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension , PAH)是以肺血管重構和肺動脈壓力增高為主要特征的一類惡性進展性心血管疾病，診斷標準為海平面、靜息狀態下，右心導管測得肺動脈平均壓≥25mmHg(≈3.325Kpa)，分級標準為26 mmHg～35 mmHg屬輕度，36 mmHg～45 mmHg屬中度，>45 mmHg屬重度[1-2]。臨床上主要表現為右心負荷增大、右心肥厚、心功能不全，早期不易診斷且晚期預后極差。2021年中國肺動脈高壓指南與2018年第6屆世界肺動脈高壓大會(WSPH)更新與修訂了大量兒童與成人PAH的相關臨床內容，并重點強調了兒童PAH存在不同于成人PAH的特點。兒童PAH相比成人PAH，缺乏多中心大樣本臨床研究，成人PAH經驗套用在兒童上易產生臨床診療偏差，而國內目前尚缺乏兒童與成人PAH相關差異比較的報道，若能對二者差異進行對比分析，可幫助臨床醫生加深對PAH的理解并選擇更好診治方案[3]。

一、病因差異

兒童生長發育尚不完全，使得兒童與成人在PAH病因上存在明顯差異。兒童PAH病因更集中表現在特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary artery hypertension, IPAH)、先天性心臟病相關PAH(PAH associated with congenital heart disease, CHD-APAH)和新生兒持續性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN)，依據全球兒童肺動脈高壓預后與策略研究一項涉及19 個國家31 個中心的臨床調查研究顯示，在兒童PAH患者中，IPAH約占患者總數的57%，是兒童PAH的最主要病因，其次是CHD-APAH為36%[4]。PPHN是新生兒時期的危重癥，存在于足月兒或者是過期產兒，因出生后肺部血管壓力持續增高，新生兒胎兒型循環過渡到成人型時發生障礙，引起持續缺氧與發紺。

而成人PAH則更集中在結締組織病相關性PAH(PAH associated with connective tissue disease, CTD-PAH)、藥物毒物相關性PAH、人類免疫缺陷病毒感染相關性PAH，依據美國早期和長期肺動脈高壓疾病管理注冊系統，一項全國54家醫學中心多年臨床調查研究顯示CTD-PAH約占成人PAH患者總數的25.3%，是成人PAH的最主要病因[5]。

二、流行病學差異

兒童與成人PAH發病率、患病率、中位生存期存在顯著差異。依據全球多中心、多數據庫的聯合研究表明，兒童PAH的年發病率在每百萬人口2.4～16.7之間，患病率在每百萬人口3.7～397之間；成人PAH的年發病率在每百萬人口1.5～32之間，患病率在每百萬人口12.4～268[6]。而且兒童PAH中位生存期相比于成人PAH較差，確診PAH后未予以靶向藥物治療的兒童中位生存期為8個月，而成人為2.8年[7]，這可能與兒童有更大的遺傳負荷和初期癥狀不典型延誤治療有關。

兒童與成人PAH患者發病率、性別比也存在差異，在兒童PAH中，女性與男性比約為1.7:1，而成人PAH中，女性與男性比約為3.6:1[8]。兒童性激素在進入青少年時期后才接近成人水平，而復雜的性激素信號在PAH的疾病發展中起著重要作用，其中以17β-雌二醇，雌二醇，雌三醇為主[9]。表明兒童PAH與成人PAH發病率在性別比方面的差異很可能與兒童和成人體內性激素發育水平差異有關。

三、遺傳學差異

遺傳學因素在PAH中發揮重要作用，目前已知主要致病基因包括BMPR2、TBX4、BMP9、ALK1、ENG、SMAD9、BMPR1B、CAV1、KCNK3和最新發現的PTGIS[10]，這些基因至少與80%的遺傳性PAH和20%IPAH相關[11]。相對于成人PAH的遺傳學特征，兒童的遺傳因素影響更大，參與兒童PAH形成的罕見基因突變較成人更為多見[12]，罕見基因突變的遺傳相關PAH約占兒童PAH發病總病因的42%，而成人占比約為12.5%[13-14]。

兒童與成人PAH遺傳突變的核心致病基因存在不同，BMPR2是導致成人PAH發生的核心致病基因，約占家族性HPAH總因素的75%[15]。BMPR2突變使轉化生長因子β信號通路發生異常，體內異源二聚體復合物生成受阻，甚至喪失活性，阻斷下游信號通路，從而使骨形態發生蛋白與信號通路之間的平衡被打破，使患者出現肺動脈內皮細胞凋亡、肺血管重構，導致一系列臨床癥狀出現[16-17]。而TBX4是兒童PAH核心致病基因，是美國 PAH 生物庫報道的PAH 病例中第二個最常見的突變，約4.5%患兒發病，而成人發病僅占0.47%[18]。TBX4突變影響了轉化生長因子β信號通路的成纖維細胞生長因子生成和骨形態發生蛋白的活性，造成兒童肺泡發育不全與肺部生長嚴重遲緩，使兒童PAH臨床癥狀迅速從輕度發展到重度。與BMPR2突變患者相比，TBX4突變造成的PAH發病時間要提早約20年[18]。

四、病理學差異

PAH病理學表現為肺動脈內皮細胞、肺動脈平滑肌細胞的增殖，通常伴隨著成纖維細胞的遷移和細胞外基質層的形成，隨后發展為內膜纖維化、血栓性病變和纖維素樣壞死以及肺小血管的周圍炎癥損傷，造成血管肥厚、屈曲，增生形成叢狀病變。肺動脈平滑肌細胞的異常增殖最終導致肺動脈中層肥厚，導致右心肥大和心力衰竭。

成人PAH通常有嚴重的內膜纖維化、叢狀病變，相比之下，兒童肺血管中膜肥厚較多，內膜纖維化較少，叢狀病變較少[19]。在兒童PAH中，中膜肥厚和內膜增生與肥厚非常迅速地演進，伴隨多種血管物質失衡，造成肺血管痙攣，產生急性肺血管反應，出現急性肺動脈高壓危象，從而造成患兒在肺血管內膜纖維化發展之前就猝死[20]，患有PAH的兒童比成年人更有可能死于肺血管痙攣性猝死。

五、診斷與預后評估差異

相較成人，兒童PAH的診斷更加困難與復雜。當前大部分診斷標準都是建立在成人研究的基礎之上，這就容易忽略了兒童自身的具體情況，不能充分反映兒童病例的特點。臨床上，兒童PAH患者常不能同成人患者一樣自行描述呼吸困難、胸痛、暈厥等癥狀，而且兒童肺部與神經功能發育不完善，出現癥狀后臨床上易誤診為上呼吸道感染、哮喘、癲癇等小兒常見病，從而影響兒童PAH的早期診斷[21]。因此，兒科醫療工作者需對兒童PAH的早期篩選提高重視，而對兒童PAH患者進行大樣本臨床數據分析研究可能有助于臨床醫生針對不同類型兒童PAH進行更有效的早期診斷。

在一些病情評估方法上，兒童與成人在臨床應用中存在顯著差異。6分鐘步行試驗是一種評估心肺疾病狀態的工具，用來評價中、重度心肺疾病患者對治療干預的療效以及患者預后。但年齡較小的兒童往往很難遵守實驗紀律，比如走動時大聲哭鬧，測試時跑跳，情緒焦慮配合度差，導致實驗結果無法重復也不可靠[22]。在臨床上，6分鐘步行實驗主要針對8歲以上的孩子，8歲以下的孩子可以配合檢查者用于自身前后對比，目前國內外尚缺乏不同年齡兒童的正常參考值。

在一些影像學檢查上，兒童相對成人要更多的處理以及面對更大風險。比如右心導管檢查術，不僅是診斷PAH金標準，也是指導PAH患者治療和判斷預后的最佳檢查手段。針對成人PAH患者，通常能夠在保持清醒及放松的狀態下使用局部麻醉，行導管置入來測量肺血管壓力情況，但在絕大多數的兒童PAH患者中無法做到。因此兒童PAH患兒通常選擇氣管插管下全麻進行右心導管檢查術。在臨床上，兒童PAH行右心導管檢查術發生嚴重并發癥的發生率為2%～6%，死亡率為0%～1.4%，這與患兒術中長時間二氧化碳潴留導致高碳酸血癥及缺氧等風險有密切關聯，而且2歲以下的兒童PAH發生并發癥的風險為年長兒的3倍[23]，這使得患兒家屬對右心導管檢查術很難積極配合，從而延誤患兒的早期診斷，影響預后。

在一些生物診斷標志物指標上，兒童與成人PAH間也存在明顯差異。如腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)與N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)。在成人PAH中，依據BNP與NT-proBNP的值，可分為低風險組、中風險組和高風險組，而兒童PAH則是根據嚴重程度分為低危和高危，BNP與NT-proBNP尚無統一界定標準，僅分為輕度升高和明顯升高。美國REVEAL 研究發現當 BNP(<50 ng·L-1)或 NT-proBNP(<300 ng·L-1)時，兒童PAH患者面臨的死亡風險將降低[24]。兒童與成人PAH常見差異總結(見表1)。

表1 兒童與成人肺動脈高壓常見差異

六、治療差異

相比于成人，兒童PAH治療的循證醫學證據匱乏，大多數是借鑒成人的治療指南或基于臨床兒科經驗[25]，導致在實際臨床中兒童PAH的診治更為困難。兒童PAH靶向治療在藥物種類、劑型的選擇不足，存在更多的注意事項與禁忌，劑量計算比成人患者復雜。

藥物選擇上，兒童PAH患者主要存在以下問題點：(1)鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCBs)的應用不同，CCBs通過阻斷鈣離子通道，松弛血管平滑肌，降低肺動脈壓，主要適用于急性血管擴張陽性PAH患者，但對于患有艾森曼格綜合征的PAH患兒不建議應用CCBs治療[26]，其容易使患兒出現藥物性低血壓，危及生命；對于1歲以下的患兒，CCBs的負性肌力作用更加明顯，造成血壓迅速下降、心功能急性衰竭和急性肺水腫等危癥，所以嚴禁使用CCBs治療[27]。(2)磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase type-5 inhibitors, PDE-5I)如西地那非在兒童的應用與成人存在差異，作為一氧化氮(NO)作用途徑的靶向藥物，能夠提高肺血管平滑肌細胞內cAMP的含量而擴張肺部血管。在成人PAH應用廣泛，可明顯改善患者用氧能力及通氣效率，而在兒童PAH中，近年來才開始逐步臨床應用。根據美國一項針對兒童PAH的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示[28]，接受中、高劑量西地那非治療的患兒能改善心肌氧耗量、平均肺動脈壓力和心功能等級，但猝死風險卻隨之增加[29]；低劑量的西地那非治療對兒童PAH卻無明顯臨床效果，在成人中，未發現這種現象。美國FDA建議將西地那非作為兒童PAH的推薦用藥，但需避免大劑量使用，并且仍需要大規模多中心臨床應用研究。

藥物的劑型也影響其在兒童PAH中的使用，如前列環素類藥物伊洛前列素，在先天性心臟病圍術期PAH患兒效果顯著。但該藥半衰期較短，每天至少需要吸入6次，患兒因年齡限制難以同成人一樣，迅速掌握正確的吸入方法，并容易誘發支氣管痙攣引起劇烈咳嗽，從而大大降低患兒的依從性，因此在一定程度上限制了該藥在兒童中的推廣應用[30-31]。

在藥物代謝動力學上，兒童PAH與成人存在差異。曲前列尼爾，國內唯一靜脈/皮下給藥的前列環素類靶向藥物，在兒童與成人患者間廣泛應用[32]。在1.25～125 ng·kg-1·min-1劑量范圍內，曲前列尼爾的劑量與血藥濃度呈正線性相關。但較于成人，曲前列尼爾在兒童PAH中擁有更快的藥物代謝速度，且患兒年齡越小，藥物代謝速度越快[33-34]，使得兒童的劑量-血藥濃度關系與成人存在明顯差異。所以針對不同年齡段的兒童PAH，曲前列尼爾的濃度及滴注速度選擇，需進一步臨床研究。

兒童PAH的藥物劑量不能是在成人劑量基礎上作簡單的減法。兒童PAH對于藥物劑量的反應性波動很大，而且部分患兒存在對藥物敏感性差，錯誤劑量還可能導致病情急劇惡化。目前臨床上大部分藥物的研究與實驗都是基于成人，很少單獨進行兒童的藥物臨床試驗，藥物的有效性與安全性仍需要進一步評估。波生坦作為首個國內獲批治療兒童肺動脈高壓的藥物，其能夠改善甚至逆轉肺血管重構及心室肥厚。但針對兒童群體的合適劑量仍在研究討論之中，目前臨床上推薦的劑量為2mg·kg-1·d-1，但是臨床反饋表明兒童患者采用該劑量并不能達到與成人相當血藥濃度，影響藥物臨床實際治療效果，而我國目前也尚缺乏波生坦在兒童PAH使用的全國性多中心研究[35]。

所以在臨床治療工作中，需密切注意藥物的使用情況、患兒對藥物反應情況、藥物治療效果，隨時根據臨床實際調整治療方案，出院后加強隨訪工作并定期進行評估。常見藥物差異總結(見表2)。

表2 兒童與成人肺動脈高壓常見治療藥物差異

七、總結與展望

綜上所述，兒童對比成人PAH在病因、流行病學、遺傳、病理、診斷、治療等方面均存在明顯差別，開展針對兒童PAH患者的大規模、多中心臨床研究，并根據臨床研究所得的循證醫學證據制定更符合兒童PAH的診治指南，將有利于提升兒童PAH的早期診斷率、長期生存率及生活質量。