基因檢測指導華法林抗凝治療的臨床應用價值

邊慧

在臨床中,華法林是預防血栓栓塞性疾病的常用藥物,具有治療窗狹窄,患者每日所需劑量差異大的特點,過多、過少的給藥劑量,都有可能導致患者出現(xiàn)破壞性出血、血栓性并發(fā)癥,同時也是導致患者再次住院的常見原因。目前,臨床主要通過監(jiān)測INR對給藥劑量進行調整,由此確?；颊叩目鼓委煶浞郑?,2］。但是,大部分患者在治療周期內,無法獲得長期、穩(wěn)定的INR指標,其深層原因,即是患者個體在確定最佳起始、維持劑量上難度較大［3,4］。有研究指出,華法林的個體需求劑量與患者年齡、種族、體重、基因多樣性等因素有關［5,6］。本次研究就此展開探討,以基因檢測指導華法林抗凝治療的臨床效果為重點,納入心房顫動、深靜脈血栓、肺栓塞患者共152例,進行綜合分析,內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月～2022年1月入組心房顫動、深靜脈血栓、肺栓塞患者共152例為觀察對象,按照治療方案的不同分為觀察組及對照組,各76例。兩組患者的年齡、性別、體重、身高、基線INR、抗凝指征(心房顫動、深靜脈血栓、肺栓塞)、合并用藥(胺碘酮、低分子肝素)、既往病史(卒中、急性心肌梗死、深靜脈血栓、肺栓塞、心力衰竭、2型糖尿病、吸煙)一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較［±s,n(%)］

表1 兩組患者的一般資料比較［±s,n(%)］

注：兩組比較,P＞0.05

項目類別觀察組(n=76)對照組(n=76)t/χ2P年齡(歲)65.51±12.54 65.58±12.480.03450.9725性別男40(52.63)42(55.26)0.10590.7448女36(47.37)34(44.74)體重(kg)62.34±10.41 60.41±10.261.15110.2515身高(cm)164.41±12.52162.92±13.050.71830.4737基線INR1.02±0.051.01±0.071.01340.3125抗凝指征心房顫動54(71.05)52(68.42)0.12470.7240深靜脈血栓7(9.21)8(10.53)0.07400.7856肺栓塞15(19.74)16(21.05)0.04050.8405合并用藥胺碘酮5(6.58)3(3.95)0.52780.4675低分子肝素40(52.63)38(50.00)0.10530.7455既往史卒中8(10.53)6(7.89)0.31470.5748急性心肌梗死6(7.89)3(3.95)1.06290.3025深靜脈血栓8(10.53)6(7.89)0.31470.5748肺栓塞2(2.63)2(2.63)01心力衰竭9(11.84)10(13.16)0.06020.8063 2型糖尿病14(18.42)12(15.79)0.18560.6666吸煙13(17.11)11(14.47)0.19790.6564

1.2 方法

1.2.1 基因檢測方法 抽取患者外周血,從中分離DNA,采用Taqman探針法對DNA標本中CYP2C9*3(1075A＞C)以及VKORC1(1639G＞A)等位基因進行檢測、分型。

1.2.2 華法林服用方法以及凝血時間檢測 觀察組患者在第1～3天中,進行給藥劑量定制,根據(jù)CYP2C9*3(1075A＞C)以及VKORC1(1639G＞A)等位基因型、年齡、身高、體重等因素,參考國際華法林藥物基因組聯(lián)合會(IWPC)中華法林預測模型計算公式,對華法林給藥劑量進行確定。對照組患者,在第 1～3天中,根據(jù)院內臨床慣例,確定華法林給藥劑量為3 mg/d。從第4天開始,所有患者均以INR結果以及臨床經驗對華法林用藥劑量進行調整,對患者進行 3個月隨訪,定期進行INR測定,在治療期間,可根據(jù)臨床實際需求進行額外臨床隨訪以及INR測定。目標INR定義為2.0～3.0。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者INR治療范圍內百分比,INR治療范圍為2.0～3.0。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

觀察組患者治療3個月、治療1～4周、治療5～ 8周時的INR治療范圍內百分比分別為(64.6±16.6)%、(51.9±19.2)%、(69.3±22.6)%,高于對照組的(58.1± 17.5)%、(42.4±19.4)%、(61.4±23.3)%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組患者治療9～12周時的INR治療范圍內百分比比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見 表2。

表2 兩組患者INR治療范圍內百分比比較(±s,%)

表2 兩組患者INR治療范圍內百分比比較(±s,%)

注：與對照組比較,aP＜0.05

時間觀察組(n=76)對照組(n=76)tP治療3個月 64.6±16.6a58.1±17.52.3490.020治療1～4周 51.9±19.2a42.4±19.43.0340.003治療5～8周 69.3±22.6a61.4±23.32.1220.036治療9～12周72.5±20.570.6±26.40.4960.621

3 討論

華法林屬于香豆素類抗凝血藥,在體內有對抗維生素K的作用?？梢砸种凭S生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成。對血液中已有的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并無抵抗作用［7,8］。因此,不能作為體外抗凝藥使用,體內抗凝也須有活性的凝血因子消耗后才能有效,起效后作用和維持時間亦較長［9,10］。主要用于防治血栓栓塞性疾病。目前,在臨床中華法林是最常用的抗凝血藥物之一,其在心房顫動、深靜脈血栓以及肺栓塞患者的治療中應用廣泛［11,12］。但是受到患者個體間劑量要求,抗凝效果的差異影響較大。華法林制劑是由R-以及S-華法林外消旋混合物組成,其中S-法華林其抗凝活性較高,起主要抗凝作用,通過抑制維生素K環(huán)氧還原酶亞單位1,對維生素K的再生作用進行抑制,實現(xiàn)抗凝作用［13,14］。并且在體內經CYP2C9代謝,轉化為6-以及7-羥基代謝物后失活,CKORCI以及CYP2C9的基因多態(tài)性會對酶的活性產生影響,進而影響華法林的臨床抗凝效果。因此,針對基因型華法林的抗凝治療方案進行深入分析,對于臨床治療具有積極意義［15］。

本次研究結果顯示,觀察組患者治療3個月、治療1～4周、治療5～8周時的INR治療范圍內百分比分別為(64.6±16.6)%、(51.9±19.2)%、(69.3±22.6)%,高于對照組的(58.1±17.5)%、(42.4±19.4)%、(61.4± 23.3)%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。通過基因引導給藥,觀察組華法林治療患者其起始劑量能夠有效增加INR治療范圍內百分比,并且降低過度抗凝的發(fā)生率,使治療性INR所需時間縮短。通過基因檢測指導華法林抗凝治療方案,有效降低過度抗凝(INR＞3.5)的風險,降低了達到治療INR所需時間。此外,借助藥物基因型模型,對臨床華法林抗凝治療進行指導,其能夠明顯改善華法林抗凝治療的有效性,使得整個治療過程均處于治療安全性監(jiān)測范圍內［16］。

綜上所述,在臨床中,基因引導型華法林給藥治療在降低過度抗凝風險,減少達到治療INR所需時間指標上優(yōu)于傳統(tǒng)給藥方法,提高患者抗凝治療的安全性、有效性,臨床可行性價值高。值得注意的是,目前在臨床中,基因檢測指導技術及其相關聯(lián)研究仍然處于初始階段,在其普及、應用過程中,仍然需要借助大量的對照、分析試驗進行進一步研究,因此,隨著醫(yī)學技術的進步,種族人群基因信息的逐步完善,在藥物基因學模型中,借助基因檢測指導抗凝藥物用藥,其治療規(guī)范性將進一步完善,使得基因技術、抗凝治療技術進入一個全新的階段。