2型糖尿病伴抑郁癥患者認知受損與細胞因子的相關性

張麗媛，張力方

(鄭州大學第一附屬醫院 精神醫學科，河南 鄭州 450052)

2型糖尿病是一種慢性進行性疾病，以血糖水平升高為特征，隨著生活水平的提高，其發病率逐年提升，造成了沉重的醫療負擔[1]。與一般人群相比，2型糖尿病患者更容易出現認知功能受損，其合并抑郁癥的風險是一般人群的2倍；合并抑郁癥增加糖尿病患者并發癥發生的概率，同時也增加罹患認知缺陷的風險，加重現有的認知功能受損，使患者整體認知功能較差，在言語、記憶、注意力/處理速度和執行功能方面受損更大[2]。目前關于2型糖尿病合并抑郁癥患者認知受損的生物學機制并不十分清楚，越來越多的證據表明，抑郁癥和2型糖尿病有著共同的發病途徑，特別是免疫系統過度激活，通過細胞因子介導的炎癥反應在其中有著重要的作用[3]；并且抑郁癥患者白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)水平與認知受損有關，炎癥相關的細胞因子與2型糖尿病患者認知受損也存在負相關，在2型糖尿病合并抑郁癥患者體內IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α 水平顯著提高[4-6]。但目前關于2型糖尿病合并抑郁癥患者認知受損與細胞因子相關性的研究較少，本研究通過探索兩者之間的關系，進一步了解2型糖尿病合并抑郁癥患者認知受損的生物學機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年6月至2021年12月就診于鄭州大學第一附屬醫院內分泌科和老年內分泌科的2型糖尿病患者，根據是否合并抑郁癥分為2型糖尿病合并抑郁癥組(共病組，80例)和年齡、性別、受教育年限、糖尿病相關指標相匹配的單純2型糖尿病組(對照組，82例)。共病組入組標準：(1)入組時年齡40～60歲；(2)根據中華醫學會糖尿病學會關于糖尿病的診斷標準與分型[7]，符合下列2型糖尿病的診斷標準之一：①存在糖尿病的典型癥狀(多飲、多尿、多食和體質量下降)，且隨機血糖≥11.1 mmol·L-1；②至少禁食8 h以上，空腹血糖≥7.0 mmol·L-1；③葡萄糖耐量試驗2 h后血糖≥11.1 mmol·L-1；④糖化血紅蛋白水平≥6.5%；(3)符合美國精神病學協會《精神障礙診斷與統計手冊(第5版)》(diagnostic and statistical manual 5th edition，DSM-5)[8]中抑郁癥的診斷標準，首次發病，未接受抗抑郁治療；(4)漢密爾頓抑郁量表評分(Hamilton depression scale，HAMD-17)[9]>17分；(5)受教育年限≥6 a；(6)18.5 kg·m-2≤體質量指數(body mass index，BMI)≤30 kg·m-2；(7)患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：(1)糖尿病合并有嚴重并發癥及嚴重軀體疾?。?2)曾經罹患其他重性精神疾病、物質濫用等；(3)患有自身免疫性疾?。?4)頭部曾經受過導致昏迷的外傷；(5)頭顱磁共振結果明顯異常；(6)不能完成認知功能評定。對照組入組標準：(1)不符合DSM-5中抑郁癥的診斷標準，且HAMD-17≤7分；(2)其余標準同共病組。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料收集 所有受試者入組當天完成一般資料及臨床資料的收集，包括年齡、性別、BMI、吸煙情況、抑郁癥病程、受教育年限等資料。

1.2.2血清標本采集 抽取受試者入組第2天早晨7：00左右空腹肘靜脈血5 mL，室溫下靜置2 h，在4 ℃、1 000 r·min-1的離心機中離心15 min，將上清液移入無酶管中，置于-80 ℃冰箱保存；入組第2天早晨同時進行空腹血糖、糖化血紅蛋白水平檢測，由醫院生化室同一人員、同一機器進行檢測。

1.2.3細胞因子測定 采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清細胞因子IL-1β、IL-2、IL-10、IL-6和TNF-α的水平，試劑盒采購于武漢博士德生物，按試劑盒操作步驟進行操作。

1.2.4HAMD-17量表評定 由受過培訓的精神科醫生進行HAMD-17量表評分，為保持評定的一致性，均由同一位精神科醫生進行評定。該量表由Hamilton于1960年編制，從軀體、情緒等各個維度評估抑郁癥狀，共17個條目，大部分條目采用0～4分的5級評分法，部分條目采用0～2分的3級評分法，將各條目分值相加，總分<7分為正常；總分7～17分為中度抑郁；總分17～24分為中度抑郁；總分>24分為重度抑郁。該量表是目前臨床和科研中應用最廣泛的抑郁評定量表，為他評量表，具有較高的效度和信度[10]。

1.2.5認知功能評定 使用MATRICS認知功能成套測驗共識版(MATRICS consensus cognitive battery，MCCB)[11]進行認知功能的評定，該測試可行7個認知功能領域的評定：處理速度、注意/警覺、工作記憶、語言學習、視覺學習、推理和解決問題、社會認知，共包括10項測試，將測試結果輸入電腦軟件，進行校正后輸出7個領域認知功能評分，總分小于40分提示有認知受損的可能，評分越高，認知功能越好。

2 結果

2.1 一般資料本研究共納入受試者162例，其中共病組80例，對照組82例，兩組受試者年齡、性別、受教育年限、BMI、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平差異無統計學意義(P>0.05)，共病組HAMD評分高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 細胞因子和認知功能共病組IL-18、IL-6和IL-2水平高于對照組，注意/警覺性、信息處理速度、工作記憶、推理和解決問題評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組IL-1β、TNF-α和IL-10水平，語言學習、視覺學習和社會認知評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組細胞因子水平和認知功能評分比較

2.3 共病組細胞因子與認知功能的相關性將共病組異常的細胞因子水平與異常的認知功能評分進行偏相關分析，將年齡、受教育年限、空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、HAMD評分、抑郁癥病程、BMI和是否吸煙作為控制變量，結果顯示IL-6水平與推理和問題解決評分呈負相關(r=-0.261，P<0.05)，IL-18水平與工作記憶呈負相關(r=-0.289，P<0.05)。見表3。

表3 共病組細胞因子與認知功能的相關性

3 討論

2型糖尿病共病抑郁癥的發病率高，造成患者血糖控制不佳、并發癥增多、自我照料能力下降、抑郁癥復發風險增加，同時使患者認知受損更明顯，增加癡呆的風險[12]。但目前關于兩者共病的患者認知受損的神經生物學機制不明，既往研究顯示糖尿病和抑郁癥均存在細胞因子水平的異常，而細胞因子水平的異常影響患者認知功能，因此研究兩者共病患者認知功能與細胞因子的關系有著重要的意義[13-14]。本研究納入共病組患者均為首發抑郁癥，未經抗抑郁治療，同時排除了肥胖及體質量過輕的患者，盡可能排除了一些混雜因素，使結果更靠。

本研究結果顯示2型糖尿病共病抑郁癥患者注意/警覺性、信息處理速度、工作記憶、推理和解決問題評分低于對照組患者，既往曾報道2型糖尿病和抑郁癥患者均存在著認知受損的表現，但關于二者共病時的認知功能研究較少[15-16]。國外研究發現糖尿病共病抑郁癥患者信息處理速度、推理和解決問題、注意/警覺性功能顯著下降[2]；除既往報道的上述認知功能下降外，本研究還發現2型糖尿病共病抑郁癥患者工作記憶受損也更明顯，共病加重了其工作記憶受損，這在既往的報道中比較少見[17]。既往觀點認為共病抑郁癥使患者空腹血糖、糖化血紅蛋白和BMI控制不佳，從而導致患者認知受損更明顯，而本研究控制兩組空腹血糖、糖化血紅蛋白和BMI差異無統計學意義，避免了上述因素的混雜，提示2型糖尿病共病抑郁癥患者認知受損有著更多的原因[18]。

本研究還發現2型糖尿病共病抑郁癥患者體內IL-18、IL-6和IL-2水平升高，說明2型糖尿病共病抑郁癥患者免疫功能存在著異常激活，患者機體處于一種慢性炎癥狀態。研究發現2型糖尿病患者體內IL-18、IL-6和IL-2水平升高[6,19]；既往關于抑郁癥的研究中也發現了IL-18、IL-6和IL-2水平的升高，提示2型糖尿病和抑郁癥存在著共同的致病途徑[3-4]，與本研究結果相一致，這可能也是2型糖尿病容易發生抑郁的原因之一。

同時本研究還探討了2型糖尿病共病抑郁癥患者異常的細胞因子與受損的認知功能之間的關系，在控制了年齡、受教育年限、空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、HAMD評分、病程、BMI和是否吸煙等混雜因素后，發現IL-6水平越高，推理和問題解決受損越明顯，IL-18水平越高，患者工作記憶受損越重，說明細胞因子與共病患者認知受損有關。既往研究結果也發現IL-6水平與2型糖尿病患者較差的認知功能表現有關，較高的IL-6水平也是2型糖尿病長期認知功能下降的一個預測標志物；國內的研究也發現輕度認知障礙患者體內IL-18水平升高，并且與認知功能下降水平有關[13]，均與本研究結果相一致。推測細胞因子升高可能通過對大腦的直接影響或通過對血管疾病發展的影響，導致大腦神經元損傷，加快共病患者認知障礙的發展[14]。

綜上所述，2型糖尿病共病抑郁癥患者存在著細胞因子水平升高和認知功能受損，細胞因子與患者認知受損有關，但本研究也存在一些不足之處，樣本量偏小，在后續的研究也仍需進一步擴大樣本量，同時完善動物實驗驗證。