全身免疫炎癥指數與中老年2型糖尿病患者頸動脈不穩定斑塊的相關性及其預測價值

郭慧娟，李天藝，李媛媛

(鄭州大學第一附屬醫院 老年內分泌科，河南 鄭州 450000)

糖尿病是當今時代最常見的慢性疾病之一，據統計，目前中國是世界上糖尿病人數最多的國家，預計到2045年中國糖尿病人數將超過1.74億[1]。中老年糖尿病患者頸動脈斑塊發生率高，其中頸動脈不穩定斑塊被認為是缺血性腦卒中的獨立危險因素[2-3]，因此及時識別糖尿病患者頸動脈不穩定斑塊尤為重要。糖尿病是一種慢性炎癥性疾病被認為可以加快動脈硬化進展，而慢性炎癥也被認為是動脈粥樣硬化斑塊形成及不穩定性的重要影響因素之一[4]。既往研究表明，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin，IL-6)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)是頸動脈不穩定斑塊的重要炎性標志物，在其發生、發展中起著重要作用[5-7]。全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index，SII)作為新型免疫炎癥標記物，是中性粒細胞、淋巴細胞及血小板指標的聯合，也是NLR及PLR指標的綜合，可以更加全面地反映全身免疫炎癥狀態[8]，與CRP、IL-6等相比易于檢測、價格低、更加穩定，目前關于SII與頸動脈斑塊穩定性方面的研究鮮有報道。本研究主要探討SII與中老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者頸動脈不穩定斑塊的相關性及預測價值，為缺血性腦卒中的預防提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取鄭州大學第一附屬醫院老年內分泌科及內分泌科2021年3月至2022年3月收治且經過超聲檢查的431例中老年T2DM患者，其中男217例，女214例；年齡45～80(57.72±8.62)歲。納入標準：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[9]中診斷標準；(2)年齡≥45歲；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)除T2DM以外的其他類型糖尿病及T2DM急性并發癥；(2)各種原因引起的腦卒中、各種類型的感染及嚴重肝、腎損傷；(3)呼吸系統疾病、風濕免疫系統疾病、血液系統疾病及惡性腫瘤。(4)近期服用他汀類及抗血小板藥物。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集 臨床資料包括性別、年齡、身高、體質量、糖尿病病程、吸煙飲酒史、高血壓及冠心病病史等。計算體質量指數(body mass index，BMI)。每日平均至少吸1支煙并且連續吸煙1 a以上為吸煙，每周飲酒至少50 g且連續飲酒1 a以上為飲酒[10]。高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[11]。冠心病由冠脈CT血管成像或冠狀動脈造影診斷。

1.2.2實驗室指標收集 入院第2天清晨采集患者空腹靜脈血4～5 mL進行實驗室檢查，其中中性粒細胞、血小板、淋巴細胞、尿酸(uric acid，UA)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、白蛋白通過cobas800儀器使用電化學發光法檢測，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)采用全自動糖化分析儀高效液相法檢測，計算NLR、PLR、SII。SII為血小板乘以中性粒細胞再除以淋巴細胞。

1.2.3頸動脈斑塊及穩定性診斷 由鄭州大學第一附屬醫院超聲科專業醫生行雙側頸動脈彩色多普勒超聲檢查，測量頸動脈內-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)。IMT<1.0 mm為正常，納入無斑塊組；IMT≥1.5 mm為斑塊，納入穩定及不穩定斑塊組[12]。根據彩超結果將斑塊進一步分組：強回聲、中等回聲斑塊為穩定斑塊，納入穩定斑塊組；混合回聲、低回聲斑塊為不穩定斑塊納入不穩定斑塊組。頸動脈彩色多普勒超聲檢查見圖1。

A為正常頸動脈；B為穩定斑塊；C為不穩定斑塊。

2 結果

2.1 臨床資料根據頸動脈斑塊有無及穩定性與否分為：無斑塊組(158例)，穩定斑塊組(115例)，不穩定斑塊組(158例)。3組間年齡、男性比率、冠心病比率、吸煙比率、飲酒比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C、TC差異均有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩比較顯示：穩定斑塊組的年齡、糖尿病病程、NLR、SII、TC、LDL-C水平均高于無斑塊組(P<0.05)，不穩定斑塊組的年齡、冠心病比率、吸煙比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C均高于無斑塊組(P<0.05)；不穩定斑塊組的男性比率、吸煙比率、飲酒比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C均高于穩定斑塊組(P<0.05)。3組間BMI、高血壓比率、HbA1c、UA、TG、HDL-C、白蛋白差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 多因素logistic回歸分析頸動脈不穩定斑塊的危險因素將頸動脈斑塊是否穩定作為因變量(穩定斑塊=0，不穩定斑塊=1)，NLR、PLR、SII分別作為自變量，對性別(女=0，男=1)、吸煙(否=0，是=1)、飲酒(否=0，是=1)、糖尿病病程、LDL-C進行校正，多因素logistic回歸分析結果顯示，NLR、PLR、SII是影響頸動脈不穩定斑塊的獨立危險因素。見表2。

表2 頸動脈不穩定斑塊危險因素的多因素logistic回歸分析

2.3 SII、NLR、PLR預測頸動脈不穩定斑塊的價值ROC曲線結果顯示，SII、NLR、PLR曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.744、0.711、0.648，SII的AUC大于NLR及PLR。見表3。

表3 SII、NLR、PLR預測頸動脈不穩定斑塊的價值

3 討論

腦卒中是糖尿病最常見的大血管并發癥，是當今世界致殘、致死的主要原因之一，在未來會給全社會和個人帶來巨大的負擔[13]。研究表明，急性腦血管事件中頸動脈粥樣硬化不穩定斑塊破裂的危險程度高于斑塊狹窄[14]。因此，預防缺血性腦卒中的主要目標是在急性癥狀出現之前及時識別頸動脈不穩定斑塊。不穩定斑塊是指動脈壁內穩定性差的斑塊，其易破裂、脫落，導致原位血栓或多發微栓子形成。不穩定斑塊的病理特征主要包括薄纖維帽、大而富含脂質的壞死核心、新生血管形成以及巨噬和炎癥細胞浸潤[15]。導致斑塊不穩定性的因素包括血流動力學改變、應激、炎癥反應等，其中炎癥反應在斑塊不穩定和破裂中起著重要作用。

SII作為一種新型炎癥因子在越來越多疾病中起著重要作用。近年來多項研究發現，SII升高會增加缺血性腦卒中的風險[16-17]。頸動脈不穩定斑塊作為缺血性腦卒中的重要危險因素，SII可能與頸動脈不穩定斑塊具有一定的相關性。Ruan等[6]發現在缺血性腦卒中人群中，NLR水平升高是頸動脈不穩定斑塊的獨立危險因素(OR=4.737，95% CI 3.404～6.592，P<0.001)；Wang等[18]發現急性冠脈綜合征患者PLR是冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊的獨立危險因素(OR=1.023，95% CI 1.005～1.041，P=0.012)；石程程等[7]研究發現，NLR、PLR是急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的危險因素；一項長達26 a的前瞻性研究表明，粒細胞計數及SII(OR=1.19，95% CI 1.03～1.36，P=0.02)的增加與動脈粥樣硬化性心血管疾病的高風險相關，而淋巴細胞計數的增加對動脈粥樣硬化性心血管疾病具有保護作用[19]。本研究發現在中老年T2DM人群中，不穩定斑塊組SII的水平高于穩定斑塊組，認為SII的升高可能是判斷頸動脈不穩定斑塊的重要標志；多因素logistic回歸分析示，SII為頸動脈不穩定斑塊的獨立危險因素；ROC曲線提示，SII對頸動脈不穩定斑塊具有預測價值，其AUC為0.744，最佳截斷值、靈敏度及特異性分別為455.01、62.7%、80.0%，且SII的AUC大于NLR、PLR，說明SII對頸動脈不穩定斑塊的預測價值更高。SII升高影響頸動脈斑塊穩定性的機制可能為：(1)中性粒細胞通過釋放促炎細胞因子、氧自由基等活性分子引發炎癥反應，導致內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的形成，中性粒細胞也可以通過釋放髓過氧化物酶、金屬蛋白酶等顆粒蛋白促進纖維帽的耗損和破裂，引起細胞外基質降解，從而導致斑塊的不穩定，釋放的組織蛋白酶G和α-防御素等顆粒蛋白可以通過激活巨噬細胞，促進泡沫細胞形成，進而影響斑塊穩定性[20-22]；中性粒細胞還可以釋放中性粒細胞外陷網(neutrophil extracellular trps，NETs)，而NETs通過INF-1信號通路誘導平滑肌細胞凋亡及促進巨噬細胞聚集，進而使斑塊的穩定性降低[23]；(2)內皮功能障礙時刺激血小板活化、聚集，活化血小板通過釋放趨化因子CXCL4、CCL5介導斑塊的失穩定性[24]；血小板還可以通過氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)激活的CD40/CD40L通道活化及聚集，增加金屬蛋白酶的表達，進而促進不穩定斑塊的形成[25]；(3)炎癥過程中淋巴細胞凋亡增加導致淋巴細胞減少，淋巴細胞的減少會減少抗炎細胞因子IL-4、IL-10的分泌，進而促進斑塊的發展[26]。綜上所述，SII升高可能在頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定中發揮重要作用。

本研究還發現LDL-C在不穩定斑塊組高于穩定斑塊組，這與Biscetti等[5]研究類似。其機制可能是：LDL-C進入受損的血管內皮內膜中被活性氧氧化修飾，oxLDL通過刺激炎癥細胞因子的釋放及誘導內皮細胞上各種黏附分子的表達導致單核細胞募集進入血管壁內膜啟動早期炎癥反應等參與動脈粥樣硬化過程，促進動脈不穩定斑塊形成[27-28]。研究證明，及時應用他汀類藥物可以通過抑制內源性膽固醇合成降低LDL-C水平同時還能穩定斑塊，甚至誘導斑塊消退[29]；因此，應及時應用他汀類藥物治療頸動脈不穩定斑塊，可預防缺血性腦卒中的發生。

本研究的局限在于：(1)頸動脈斑塊IMT及穩定與否是由不同的超聲科醫生判斷得來的，帶有主觀性；(2)本研究為回顧性研究，病例數量較少，并且為單中心研究，在未來仍需更大樣本、多中心的前瞻性研究來進行驗證。

綜上所述，SII對中老年T2DM患者頸動脈不穩定斑塊的診斷具有預測價值，有望成為預測頸動脈不穩定斑塊的新型炎癥標志物。SII是由血常規中血小板、中性粒細胞、淋巴細胞計算得來，在臨床上易于檢測、價格低、更加穩定，在未來可以用來提醒基層醫生對SII>455.01的中老年T2DM患者及時行頸部血管彩超檢查，早期發現及治療頸動脈不穩定斑塊，預防腦卒中等腦血管疾病的發生。