非霍奇金淋巴瘤患者血清TK-1、IL-21與預后不良的相關性

張婕

(信陽職業技術學院附屬醫院 消化血液科，河南 信陽 464000)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)屬于一種淋巴造血組織常見的惡性腫瘤，目前尚無確切病因，可能由免疫、感染、環境、遺傳等多種因素引起，患者典型癥狀表現為全身淺表淋巴結腫大[1]。目前臨床治療NHL以全身化療為主，以抑制腫瘤細胞的發展和生存，延長患者生存期限[2]。但仍有部分患者因多種因素影響，經系統治療后仍會病死，導致預后較差。因此，積極探尋可預測NHL預后不良的指標，并針對性制定預防方案，對改善患者預后尤為重要。血清胸苷激酶-1(thymidine kinase-1，TK-1)是癌變細胞DNA合成必需前體物，與腫瘤細胞異常增殖密切相關，近年來常用于多種惡性腫瘤的早期監測、療效評估等方面[3]。白細胞介素-21(interleukin-21，IL-21)是IL-2家族的一員，多由活化的CD4+T細胞分泌，具有調節腫瘤細胞的分化、增殖以及凋亡的作用[4]。因此，推測血清TK-1、IL-21可能與NHL患者臨床預后有一定關系。鑒于此，本研究將重點觀察血清TK-1、IL-21在NHL患者中的表達水平，并分析二者與NHL患者預后不良的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取信陽職業技術學院附屬醫院2018年12月至2019年11月收治的102例NHL患者，患者及其家屬均已簽署知情同意書。(1)納入標準：①NHL符合《內科學》[5]中診斷標準，且經CT穿刺活檢確診；②初次確診；③接受CHOP方案(環磷酰胺、潑尼松、長春新堿、多柔比星)治療；④依從性較好，可配合完成本次研究調查。(2)排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②合并其他惡性腫瘤；③合并免疫性疾病；④合并心血管系統疾病；⑤入院前接受相關治療；⑥入院前長期使用免疫抑制劑；⑦未能完成隨訪。102例NHL患者中男73例，女29例；年齡36～60歲，平均(48.93±3.38)歲。腫瘤分期(依據Ann Arbor分期標準[6]判定)：Ⅰ期28例，Ⅱ期40例，Ⅲ期21例，Ⅳ期13例。腫瘤分化程度：高分化44例，中分化32例，低分化26例。

1.2 研究方法

1.2.1NHL患者預后不良評估標準及分組方法 全部患者均接受2 a隨訪。出院后定期隨訪，以門診隨訪為主，電話隨訪為輔，患者出院后4～5周內返院進行第1次隨訪，之后每3～5個月隨訪1次，若患者隨訪期間出現任何不適及時返院就診。隨訪期間，統計患者生存情況，將病死患者納入預后不良組，將存活患者納入預后良好組。

1.2.2血清TK-1、IL-21水平檢測方法 入院時，采集清晨空腹外周肘靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，離心半徑15 cm，取血清待檢；采用酶免疫點印跡化學發光法檢測血清TK-1水平，試劑盒購自華瑞同康生物技術(深圳)有限公司；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定檢測血清IL-21水平，試劑盒購自上海慧穎生物科技有限公司。嚴格按照試劑盒說明書執行操作。

1.2.3一般資料統計方法 由研究人員詢問并記錄患者相關資料，內容主要包含以下幾個方面。(1)一般人口學資料包括性別(男、女)、年齡、居住地(城鎮、農村)；(2)腫瘤相關信息包括腫瘤分期(Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期)、腫瘤分化程度(高分化、中分化、低分化)、病理類型(B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)、淋巴結外浸潤(有、無；依據CT檢測腫瘤細胞有無侵襲至淋巴結外組織或器官)；(3)合并癥包括高血壓(合并、未合并)、糖尿病(合并、未合并)、全身癥狀(有、無；評估標準：存在不明原因的發熱、消瘦、盜汗等)；(4)實驗室指標包括入院時血清TK-1、IL-21水平等。

2 結果

2.1 NHL患者預后不良發生情況經2 a隨訪結果顯示，全部102例NHL患者中病死22例(21.57%)，存活80例(78.43%)，預后不良發生率為21.57%。全部患者生存時間1～24個月，中位生存時間21個月，平均(21.65±0.49)個月。

2.2 預后不良組與預后良好組患者一般資料預后不良組入院時血清TK-1高于預后良好組，入院時血清IL-21水平低于預后良好組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組性別、年齡、居住地、腫瘤分期、腫瘤分化程度、病理類型、淋巴結外浸潤、高血壓、糖尿病、全身癥狀等等其他一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 預后不良組與預后良好組患者一般資料比較

2.3 血清TK-1、IL-21水平與NHL患者臨床預后的相關性經點二列相關性檢驗，結果顯示，血清TK-1水平與NHL患者臨床預后呈正相關(r=0.620，P<0.001)，血清IL-21水平與NHL患者臨床預后呈負相關(r=-0.554，P<0.001)。

2.4 血清TK-1、IL-21水平對NHL患者預后不良的影響Cox回歸分析將表1中經比較差異有統計學意義的變量(入院時血清TK-1、IL-21水平)作為自變量(均為連續變量)，將NHL患者臨床預后情況作為因變量(預后不良=1，預后良好=0)；經Cox回歸分析，結果顯示，入院時血清TK-1過表達、IL-21低表達均是NHL患者預后不良的風險因子(P<0.05)。見表2。

表2 血清TK-1、IL-21水平對NHL患者預后不良的影響Cox回歸分析

3 討論

近年來，隨著人口老年化程度加劇，NHL的發病率也逐年增高。相關研究表明，NHL的發病率約占新發腫瘤病例的4%，且病死率約占全部腫瘤的3%[7]。NHL具有起病部位不一、組織學變化復雜等特點，不僅可侵犯淋巴組織，還可侵犯其他器官組織，容易發生浸潤和轉移，需及時采取有效的治療[8]。全身化療是臨床治療NHL主要方式，可控制腫瘤進展，改善患者預后，但仍有部分患者經治療后預后較差，生存期限未得以延長，在短期內發生病死。本研究結果顯示，102例NHL患者經2 a隨訪發現，病死22例，預后不良發生率為21.57%，說明NHL患者經治療后2 a內病死率偏高。隨著臨床對血清學指標的不斷探索和研究，目前多種血清指標被證實在惡性腫瘤發展、發生過程中發揮關鍵功效[9]。因此，積極探尋影響NHL患者預后不良的血清學指標對延長患者生存期限、改善患者預后顯得尤為重要。

本研究結果顯示，預后不良組入院時血清TK-1高于預后良好組，入院時血清IL-21水平低于預后良好組，說明血清TK-1、IL-21水平與NHL患者預后不良可能存在一定關系。分析原因在于，TK-1是一種細胞周期相關酶，廣泛存在于分裂細胞胞質中，與細胞的分裂和生長密切相關，且在DNA合成過程中起到關鍵作用，其水平的高低可評估細胞異常增殖情況[10]。IL-21是一種具有四螺旋束結構I型細胞因子，可通過激活絲裂原蛋白活化激酶和磷脂酰肌醇3激酶的途徑，從而調節細胞增殖。相關研究表明，IL-21在胰腺癌、乳腺癌等多種腫瘤，尤其是血液惡性腫瘤中具有抑制腫瘤生長的作用[11]。基于上述指標的作用機制，推測血清TK-1、IL-21水平與NHL患者預后不良有一定關系。

為進一步驗證猜想，本研究經點二列相關性檢驗，結果顯示，血清TK-1水平與NHL患者臨床預后呈正相關，血清IL-21水平與NHL患者臨床預后呈負相關，且經Cox回歸分析，結果顯示，入院時血清TK-1過表達、IL-21低表達均是NHL患者預后不良的風險因子，說明血清TK-1過表達、IL-21低表達提示NHL患者發生預后不良的風險較高。分析原因在于，正常情況下TK-1在血清中處于低濃度、低活性的狀態，當機體出現癌變時，TK-1會被大量釋放入血中，導致血清TK-1的水平升高，且血清TK-1的濃度和活性會隨腫瘤細胞的增殖而升高[12]。當血清TK-1水平過表達時，可將胸苷催化為1-磷酸胸苷酸，促進腫瘤細胞DNA合成，有利于腫瘤細胞生長、增值，增加預后不良風險。趙可等[13]研究結果表明，TK-1過表達在一定程度上反映了NHL患者腫瘤負荷情況，表明TK-1過表達NHL患者預后較差，預后不良發生風險更高，與本研究結果一致。IL-21可促進腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ的分泌，增強殺傷細胞的敏感性，發揮殺傷腫瘤的細胞毒作用，從而抑制淋巴瘤細胞的增殖和生長，誘導其凋亡[14]。當IL-21低表達時，表明機體抗腫瘤作用減弱，腫瘤細胞更易快速生長、增殖，導致預后不良。

綜上所述，血清TK-1、IL-21水平與NHL患者預后不良有一定關系，且血清TK-1過表達、IL-21低表達提示NHL患者發生預后不良的風險較高。