氫質子磁共振波譜用于帕金森病早期診斷的價值研究*

湯丹丹，符益綱，李 磊，陳松潔，孫鼎明，周 笑，朱明明，劉長霞，何國軍△

(1.徐州醫科大學鹽城臨床學院/鹽城市第一人民醫院神經內科，江蘇 鹽城 224000；2.揚州市江都人民醫院神經內科，江蘇 揚州 225200;3.徐州醫科大學鹽城臨床學院/鹽城市第一人民醫院磁共振室，江蘇 鹽城 224000)

帕金森病(PD)是中樞神經系統慢性、進展性變性疾病，在全球神經系統退行性疾病中的發病率僅次于阿爾茨海默病[1-2]。據估計，到2030年，我國PD患者將增加到494萬人，占全世界PD患者人數的一半[3]。PD的患病率會隨著人口老齡化加重而增加，其治療僅能延緩病情進展，到后期患者生活質量顯著下降，甚至影響生命[4-5]。目前，PD主要依靠臨床表現，尤其是運動癥狀來診斷[6]，但早期PD患者的運動癥狀可能不明顯，容易漏診和誤診等[7]，為診斷帶來巨大的困難。

氫質子磁共振波譜(1H-MRS)是一種有價值的用于監測體內腦代謝的非侵入性影像學技術[8-9]。1H-MRS主要定量的生化代謝物是N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)和膽堿(Cho)，它們可以反映神經元、神經膠質細胞功能狀態，這是研究腦組織活動代謝和病理變化的重要手段[10]。本研究旨在通過1H-MRS對早期PD患者豆狀核、蒼白球、丘腦、黑質多區域進行研究，評估1H-MRS在PD早期診斷中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇鹽城市第一人民醫院2017年5月至2020年5月門診及住院收治的早期PD患者45例和40例健康志愿者作為研究對象，分別設為PD組和對照組。所有研究對象均需本人簽署知情同意書。本研究獲得鹽城市第一人民醫院醫學倫理委員會批準。PD組納入標準：(1)所有PD患者均符合《中國帕金森病診斷標準(2016版)》[11]，并至少由2名經驗豐富的神經內科醫生單獨診斷；Hoehn-Yahr分級小于或等于2.5[12]；(2)患者能夠配合并耐受頭顱磁共振(MR)及1H-MRS檢查；(3)患者能夠配合PD綜合評分量表(UPDRS)[13]等量表評估和檢查，且患者進行量表的評估均處于開期。PD組排除標準：(1)非原發性PD；(2)合并腦血管病、顱內感染、創傷、畸形及占位性病變等異常；(3)合并其他臟器功能嚴重損害；(4)MR檢查顱內有軟化灶或明顯缺血灶等；(5)不能耐受影像學檢查及量表評估，如認知功能障礙及精神疾病等；(6)存在MR檢查禁忌證；(7)不愿意參與本研究。對照組研究對象無腦血管疾病及其他神經系統疾病，無精神疾病及長期藥物服用情況，頭顱MR無異常。

1.2方法 均采用西門子MAGNETOM Verio 3.0T磁共振儀器對所有研究對象進行常規磁共振成像(MRI)和多體素1H-MRS檢查。(1)常規掃描序列：T1-FLAIR、T2-FLAIR、DWI軸位，T2WI矢狀位；相關參數，T1-FLAIR：TR 2 000 ms，TE 9 ms；T2-FLAIR：TR 8 500 ms，TE 85 ms；DWI：TR 6 600 ms，TE 100 ms；T2WI：TR 6 300 ms，TE 86 ms。(2)1H-MRS相關參數：選擇化學移位成像(CSI)序列，TR 1 700 ms,TE 135 ms，帶寬50 HZ,掃描時間為413 s。掃描完畢由儀器自帶的西門子syngo.via波譜學軟件進行處理。用于波譜分析的區域是大腦兩側的豆狀核、蒼白球、丘腦、黑質。軟件自動對波譜進行處理后記錄2組研究對象的NAA、Cho、Cr波峰，其中峰面積代表各種代謝物的濃度，進而得出NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值。所有研究對象的MR圖像均由2名經驗豐富的影像科醫生在互相不知情的情況下獨立閱片，并且選擇基線平穩、信噪較好的譜線進行分析。

在這4個區域中，由于對照組左右側及PD組癥狀重側和對側之間NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值無顯著差異，因此將兩側獲得的值取平均值表示每例研究對象的代謝水平。

2 結 果

2.12組研究對象一般資料比較 PD組患者UPDRS評分23～65分，平均(38.3±12.7)分。2組研究對象的性別構成、年齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組研究對象一般資料比較

2.22組研究對象大腦各部位NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比較 PD組在豆狀核、蒼白球和黑質的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘腦的NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr比值均較對照組顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。另外，PD組在豆狀核、蒼白球、黑質的Cho/Cr比值與對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2、圖1。

表2 2組研究對象大腦各NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比較

注：A.NAA/Cho比值；B.NAA/Cr比值；C.Cho/Cr比值；與對照組比較，aP<0.05,bP<0.01。圖1 2組研究對象大腦各部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比較

2.3PD組患者大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與一般資料相關性分析 PD組患者豆狀核、蒼白球、丘腦、黑質的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與性別、年齡、病程無明顯相關性(P>0.05)；而豆狀核、蒼白球、黑質的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘腦的NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr比值均與UPDRS評分呈顯著負相關(P<0.05)。見表3、圖2。

表3 PD組患者大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與一般資料相關性分析

注：A.豆狀核；B.蒼白球；C.丘腦；D.黑質。圖2 PD組患者大腦各部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與UPDRS評分的相關性

2.4大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲線分析 豆狀核、蒼白球、丘腦、黑質的NAA/Cho比值的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.796，0.708,0.709和0.723；NAA/Cr比值的AUC分別為0.726,0.726,0.744和0.913；Cho/Cr比值的AUC分別為0.579,0.509，0.637和0.531。豆狀核、蒼白球和黑質的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘腦的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值均可用于PD的診斷，具有一定的準確性；其中黑質的NAA/Cr比值診斷效能最高，靈敏度和特異度分別為100.0%和83.0%。見表4、圖3。

表4 大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲線分析

續表4 大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲線分析

注：A.豆狀核；B.蒼白球；C.丘腦；D.黑質。圖3 豆狀核、蒼白球、丘腦、黑質4個部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值診斷PD的ROC曲線

3 討 論

PD已經成為全世界都在重點關注的疾病之一[14]，因PD進展隱匿且不可逆，會給患者造成致殘性傷害，嚴重威脅著患者的生存能力和生活質量，而依靠臨床癥狀診斷早期PD容易漏診或誤診[4-7]，因此，提高PD診斷的準確率非常重要。

1H-MRS是一種能夠無創性檢測人體腦組織中代謝物濃度的技術[8-9]，相對于CT、常規MRI、經顱多普勒超聲等更具有特異性。與MRS相比，目前研究相對較多的正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)和單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)均為有創操作，因價格昂貴、操作復雜而不能得到普及。1H-MRS可以定量的代謝物有很多，其中主要是NAA、Cho和Cr，NAA、Cr、Cho 3個波峰大約分別位于2.0、3.0、3.2 ppm處[10]。目前認為NAA大多存在于神經元及其突起中，Cho 和Cr 主要存在于神經膠質細胞，尤其是星形膠質細胞和少突膠質細胞中，且腦內Cr含量變化相對恒定[8,15-16]。NAA含量下降常提示神經元的缺失和破壞，Cho和Cr含量增高提示膠質增生[17-18]。現在大多數用NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr比值直觀顯示腦內生化代謝物改變。因此，1H-MRS可以通過NAA、Cho、Cr的濃度及三者之間的比值變化而達到診斷早期PD的目的。

運動障礙性疾病的病變部位在基底核，而PD是運動障礙性疾病之一[19]，并且PD的病理特征主要是中腦黑質多巴胺能神經元變性和缺失[20]。因此，常選擇基底核系統中的豆狀核、蒼白球、丘腦、黑質作為研究的部位。在本研究中，PD組患者豆狀核、蒼白球、丘腦及黑質的NAA/Cho和NAA/Cr比值均較對照組顯著降低，表明在這4個部位有神經元的缺損及功能降低，由此印證了PD病理特征改變的部位，與GUAN等[21]的研究結果基本一致。說明可以結合1H-MRS在黑質、豆狀核、蒼白球及丘腦4個區域定量檢測NAA、Cr、Cho診斷早期PD。

另外，本研究中PD組患者丘腦的Cho/Cr比值較對照組顯著降低，而其他3個部位的Cho/Cr比值與對照組無顯著差異，與既往研究得到的PD患者在丘腦[21-22]、皮質[23-24]等部位的Cho/Cr比值較健康對照組增加有所不同；也有研究報道PD患者在丘腦[25]、皮質[26]的Cho/Cr比值與健康者無顯著差異。這些差異可能是由于技術及感興趣區選擇問題等因素造成，尚有待進一步行1H-MRS多中心研究。

UPDRS評分通常反映PD疾病的嚴重程度，PD疾病越重，UPDRS評分分值越高[27]。KLIETZ等[28]研究表明，額葉NAA與UPDRS評分呈顯著負相關(P<0.05)。本研究PD患者豆狀核、蒼白球、丘腦、黑質的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與性別、年齡、病程均無關(P>0.05)，說明PD患者腦內代謝的高低不受性別、年齡及病程影響；豆狀核、蒼白球、丘腦、黑質的NAA/Cho、NAA/Cr比值與UPDRS評分均呈顯著負相關(P<0.05)，PD患者的病情越重，4個部位腦內代謝相對較差，表明1H-MRS可評估PD的發生、發展情況，可協助診治PD。

本研究結果顯示，除豆狀核、蒼白球和黑質的Cho/Cr比值，其余幾個指標均可用于PD的診斷，而其中黑質的NAA/Cr比值的診斷效能最高。此結果更加驗證了PD的最主要病理改變部位是黑質及該部位出現神經元的丟失，提示1H-MRS相關指標可用于PD的診斷。

基于此，1H-MRS檢測PD患者豆狀核、蒼白球、丘腦及黑質等部位的NAA、Cho、Cr代謝產物，結合NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr比值，有助于PD的早期診斷和評估。但1H-MRS仍在不停發展，所以需要不斷地探索和研究。因此，1H-MRS在PD的早期診斷方面具有較好的臨床研究應用價值和前景。