基于試驗用藥品管理建立質量風險管理體系研究*

胡志琴，汪小樂，鄭思超，王騰華，方 翼,2，李詠梅△

(1.廣州醫科大學附屬第五醫院臨床研究中心，廣東 廣州 510700；2.北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044)

藥物臨床試驗是為評價新藥的療效和安全性而在人體進行的系統性研究，是新藥研發過程中的重要環節，也是新藥正式推向市場之前不可或缺的步驟[1]。臨床試驗過程涉及多個環節和參與方，存在著多種風險因素。不僅人用藥品技術要求國際協調理事會(ICH)針對產品整個生命周期的質量管理發布了ICH Q9(R1)《質量風險管理》(征求意見稿)[2]和ICH Q10《藥品質量管理體系》指南[3]，而且我國現行的《藥物臨床試驗質量管理規范》[4]強調了質量管理在臨床試驗過程中的重要性，因此，研究單位需要建立完善的質量風險管理體系來保護受試者安全和保證臨床試驗的質量。廣州醫科大學附屬第五醫院臨床研究中心藥房(以下簡稱：GCP藥房)藥物管理員遵循《中華人民共和國藥品管理法》[5]、《藥物臨床試驗質量管理規范》[4]、《ICH E6 (R2) Good Clinical Practice》(簡稱：ICH-GCP)[6]、《藥品注冊核查要點與判定原則(藥物臨床試驗)(試行)》[7]、《藥物臨床試驗 制度建設·廣東共識(2020 年版)》[8]、《藥物臨床試驗實施中盲態保持·廣東共識(2021 年版)》[9]等相關法律法規與要求，建立了質量風險管理體系。本文擬探討本院GCP藥房藥物管理員基于試驗用藥品管理和使用的風險因素，在系統層面(如設施設備、制度文件和人員)和臨床試驗層面(如試驗用藥品管理和使用)上建立的質量風險管理體系。

1 系統層面

1.1設施設備 廣州醫科大學附屬第五醫院設置了獨立的GCP藥房，實行試驗用藥品中心化管理的模式。GCP藥房進行分區管理，劃分為接收區、儲存區、分發區、回收區、留樣區和不合格藥物區并貼有明顯標識。GCP藥房配備高穩定性能的醫用藥品冷藏箱、冷凍冰箱及陰涼柜和環境溫濕度調控設備，這是保證試驗用藥品儲存符合要求的重要保障。此外，GCP藥房還配備了不間斷電源(UPS)、冷鏈溫濕度監控及報警系統、門禁、獨立控制的視頻監控系統等設施設備，使其符合避光、通風、防塵、防霉、防污染、防蟲鼠、防火等要求。

1.2制度文件 GCP藥房藥物管理員遵循制度文件的合規性、適用性、必要性、簡明扼要及實時性的制定原則[8]，持續完善試驗用藥品管理和使用相關的管理制度、人員職責、工作程序類和儀器操作類標準操作規程(SOP)及應急預案。其中，管理制度涵蓋試驗用藥品、非盲態試驗用藥品、麻醉精神類藥品、細胞毒性藥品、高警示藥品等特殊藥品的管理。SOP涉及試驗用藥品的接收、儲存、分發、使用、回收、退還、留樣和銷毀、儀器設備使用和維護、試驗用藥品超溫/濕度儲存處理、盲態保持、緊急揭盲等操作。

1.3人員 本院GCP藥房配有2名具有碩士研究生學歷的專職主管藥師和2名具有碩士研究生學歷的兼職藥師，主要負責審核試驗方案的科學性和可行性、試驗用藥品的管理和使用、查閱與試驗用藥品有相互作用的藥物和食物、審核用藥醫囑和總結報告、參與Ⅰ期臨床試驗結果的匯報和試驗結果的文章撰寫等工作。GCP藥房藥物管理員具有多年試驗用藥品管理的經驗和扎實的專業知識，定期參加系統化的培訓和考核，制定并完善藥房的工作流程，建立試驗用藥品管理和使用的質量風險管理體系并持續改進。

2 臨床試驗層面

風險管理流程包括風險評估(如危害源識別、風險分析、風險評價)、風險控制和風險審核[2]。2019年2月起，GCP藥房的藥物管理員通過在試驗啟動前、試驗進行階段進行試驗用藥品管理和使用相關的風險評估，并制定相應的風險管理措施，進而在試驗進行和試驗結束階段，定期與臨床監察員(CRA)/研究者一同審核風險評估和風險控制措施，促進質量風險流程的持續改進，并持續完善質量風險管理體系。

2.1試驗啟動前 在試驗啟動前，GCP藥房藥物管理員識別試驗用藥品管理和使用的風險因素，從而制訂相應的風險防控計劃。

以試驗用藥品管理和使用為出發點，GCP藥房藥物管理員通過參與審查/制定臨床試驗方案、研究者手冊和藥房手冊，關注于試驗用藥品的儲存、處方和藥物過程記錄表格的設計、藥物隨機方法、藥物的配制方法、霧化吸入劑用藥劑量的計算、受試者用藥依從性管理、受試者日志卡的設計、藥物可能引起的風險、緊急揭盲程序、盲態保持等過程，識別其潛在的風險因素。GCP藥房藥物管理員進一步對這些風險因素進行風險評估，然后與CRA和研究者溝通，共同制定風險防控計劃，采取相應的策略。

GCP藥房配備高穩定性能的醫用藥物冷藏箱、陰涼柜、冷凍箱和溫濕度調控/報警系統是保證試驗用藥品儲存符合要求的硬件條件。藥房內按功能劃分為接收區、儲存區、分發區、留樣區、回收區和不合格藥物區，并貼有專用標識。其中，儲存區設置了普通試驗用藥品、高警示藥品、細胞毒性藥品和麻精藥品(麻醉藥品和第一類精神藥品)專用儲存區并貼有專用標識。此外，對相同或相似的試驗用藥品貼有明顯標識以規避發錯藥的風險。GCP藥房藥物管理員針對不同的臨床試驗項目制定專門的處方/用藥醫囑、試驗用藥品相關記錄表及監察計劃和記錄表。當試驗用藥品為注射液或霧化劑時，GCP藥房藥物管理員制定受試者用藥情況評估的統一標準。

GCP藥房藥物管理員對醫院靜脈配置中心藥師、各專業組藥物管理員和研究護士開展常規試驗用藥品管理和使用的培訓，并針對專業組擬啟動的項目進行特定試驗用藥品的培訓，培訓內容包括試驗用藥品的理化性質、藥理作用、作用機制、藥物相互作用、藥物配制、試驗用藥品的管理和給藥、預測試驗用藥品可能引起的臨床不良反應等注意事項。

對于設定了盲態研究人員的單盲試驗及通過接觸試驗用藥品可以分辨出受試者組別信息的部分雙盲實驗，GCP藥房藥物管理員負責評估主要研究者(PI)對非盲人員(由非盲藥物管理員、非盲靜脈配置中心人員、非盲研究護士組成的非盲態研究團隊人員)和盲態人員的授權分工的合理性，并審核項目承接專業組的盲態保持制度、盲法保持計劃和聲明、非盲人員的職責、非盲工作程序SOP(如緊急揭盲、非盲試驗用藥品管理、藥物配制、給藥等)等非盲相關文件的規范性。此外，GCP藥房藥物管理員參與評估申辦者的風險質量管理計劃適用性，如臨床試驗方案、研究者手冊和藥房手冊中盲法設置、隨機方法、盲態保持操作手冊、盲態保持專項培訓計劃、非盲監察計劃等內容。

2.2試驗進行中 在藥物發放前，GCP藥房藥物管理員針對試驗用藥品的使用進行風險防控。GCP藥房藥物管理員審核處方/用藥醫囑和受試者藥物隨機文件是否遵照了試驗方案，仔細核對項目名稱和編號、藥物信息(如藥物名稱、編號、批號、效期、廠家、藥物質量等)和受試者信息(篩選號、隨機號、姓名、性別、年齡、身高、體重、體表面積等)，叮囑取藥人(受試者或其監護人/專業組藥物管理員/研究護士/臨床協調員(CRC)/靜脈配置中心藥師)藥物的用法用量、劑量調整、儲存要求、藥物配制流程(試驗用藥品為注射劑)等注意事項，還需要根據不同試驗方案的要求采取適當的措施提高受試者用藥依從性，如定期叮囑受試者藥物的用法用量和日志卡填寫。對于以健康志愿者為受試者的多次給藥設計的臨床試驗，通常要求受試者給藥期間入住Ⅰ期臨床研究病房以保證受試者的用藥依從性。

在藥物回收時，GCP藥房藥物管理員清點記錄受試者藥物使用和剩余數量，查看受試者用藥情況的記錄，評估受試者用藥依從性。對用藥依從性差的受試者，GCP藥房藥物管理員與受試者和研究醫生溝通用藥情況，并采取相應的措施，如對受試者進行依從性再培訓、定期遠程叮囑受試者用藥、調整日志卡的設計、提高受試者補貼、受試者知情同意過程更加充分詳盡、建立良好的醫患關系等措施。

GCP藥房藥物管理員每月盤點試驗用藥品，清點藥物庫存數量，檢查藥物質量，對近效期的藥物做好標識，審核所有項目的藥物記錄文件，發現問題及時與CRA/研究者溝通并采取整改和風險防控措施，促進質量風險流程的持續改進。GCP藥房藥物管理員積極配合申辦者組織的監察與稽查，以及藥監部門的檢查活動，不斷地總結和分析在試驗過程中遇到的問題，與CRA/研究者溝通，共同商討制定問題的解決方案、整改和防控措施。

2.3試驗結束 GCP藥房藥物管理員對藥房文件進行整理歸檔，并對該項目進行藥物管理的工作總結，持續完善質量風險管理流程。此外，GCP藥房藥物管理員負責審核臨床試驗的分中心小結和總結報告中試驗用藥品的相關內容，并在申辦者和研究者的授權下參與Ⅰ期臨床試驗結果的匯報和試驗結果的文章撰寫。

3 小 結

試驗用藥品的規范管理和使用是保證試驗用藥品的質量，保護受試者的安全，保證試驗數據真實可靠的關鍵。自2019年初建立質量風險管理體系以來，本院GCP藥房在43個臨床試驗項目的試驗用藥品管理工作中運用風險的PDCA法[計劃(plan)-執行(do)-檢查(check)-處置(action)]質量管理方法不斷完善質量風險管理的流程[10]，至今未發生藥物配制不當、受試者用藥錯誤等情況。隨著承接臨床試驗項目數量的增多，以及對試驗用藥品管理的要求越來越高[11]，本院GCP藥房正在啟用GCP藥房信息化系統，將GCP藥房信息化系統與醫院信息系統對接，實現藥物管理的標準化、信息化、實時化和數據的安全化。此外，本院借鑒約翰霍普金斯醫院等醫院對臨床研究藥師的培養模式[12]，正著力培養一支專業性強的GCP藥房藥物管理團隊。藥物管理員從試驗用藥品管理和使用方面保證臨床試驗的質量，并逐步參與臨床試驗從啟動到結果發表的全過程的質量風險管控，如審核試驗方案和研究者手冊的科學性與可行性、審核受試者的病程記錄、參與受試者安全性和有效性的評價、受試者用藥方案調整、受試者的不良事件、受試者治療藥物監測、試驗數據的收集和成果的發表等工作。