臨床藥師參與1例皮膚結核患者抗感染治療分析

王 盛，陳 思，錢 鑫

(1.丹寨縣人民醫院藥劑科，貴州 黔東南 557500；2.貴州省人民醫院全科醫學科，貴州 貴陽 550002；3.貴州省人民醫院藥劑科，貴州 貴陽 550002)

皮膚結核病尤為少見，是由結核分枝桿菌直接侵犯皮膚或其他臟器結核病灶內的結核分枝桿菌經血行或淋巴系統傳播到皮膚組織引起的皮膚損害，占結核病的1%～2%[1-2]。由于結核分枝桿菌的數量、毒力、感染途徑和機體免疫力的不同，其臨床表現具有多樣性，癥狀不典型，部分患者病變部位隱匿，故臨床醫生易忽視而導致誤診、漏診率高[2]。皮膚結核主要發生在四肢，表現為紫色或褐色疣狀斑塊樣病變，出現在先前致敏的宿主中，因為直接接種了結核分枝桿菌，病變通常由單一無痛性硬化疣狀斑塊組成，可能會發生潰瘍。這種臨床表現主要出現在兒童中，但當其出現在成人中時，往往發生在職業暴露者中，如屠夫或農民等[3-4]，最常見的感染部位包括手指和手背，其次是腳踝或臀部,皮膚結核起病隱匿，病程較長，往往持續一年到數年之久[5]，現就1例皮膚結核并膿腫患者抗感染治療方案進行分析。

1 臨床資料

1.1病例資料 患者男，56歲，因“右手創傷1月余，雙上肢腫脹伴發熱1周”于2021年12月5日入院(貴州省人民醫院，作者進修期間)。1個多月前因擠壓傷致左手拇指、食指局部淤血，3周前左手受傷處局部皮膚出現破潰，伴左手腕紅腫、疼痛，體溫波動在37～38 ℃，遂就診于當地醫院，考慮細菌感染，予阿莫西林、獨一味等口服藥物治療，隨后患者體溫反復，最高達39 ℃，且左右手前臂出現紅腫，伴疼痛、皮溫高，無咳嗽、咳痰等不適，遂就診于當地衛生院，無明顯好轉，為進一步治療收入貴州省人民醫院。入院查體：體溫(T) 37.3 ℃，脈搏(P) 78次/分，心率(R) 20次/分，血壓(BP) 99/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左側拇指、食指分別見長約1.5 cm×2.0 cm、1.5 cm×1.5 cm創面(圖1A～B)，周圍見血痂形成，可見滲液。 實驗室：白細胞計數(WBC) 10.95×109L-1、紅細胞沉降率(ESR) 78 mm/h、C反應蛋白(CRP) 144.12 mg/L。無特殊既往史，平時健康。入院診斷：(1)雙上肢蜂窩織炎？(2)左手創傷(拇指、食指)。

1.2治療經過 第2天：T 39.7 ℃，患者仍有發熱，雙上肢紅腫，伴全身乏力，伴雙下肢水腫。第4天：T 39.8 ℃，雙上肢紅腫，未見破皮及流膿，左手拇指及食指仍疼痛。ESR 87 mm/h、CRP 90.72 mg/L，經臨床藥師與臨床醫生討論后停哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，調整為美羅培南，拇指、食指傷口每周行2～3次換藥。第6天：T 39.5 ℃，仍反復發熱，抗核抗體譜：抗核抗體(Hep-2細胞+肝細胞)-核型1核顆粒型(+)，抗核抗體1-滴度1∶100(+)，抗核抗體(Hep-2細胞+肝細胞)-核型2胞漿顆粒型(+)，抗核抗體2-滴度1∶100(+)，抗線粒體M2型抗體陽性(++)，T細胞檢測(T-SPOT).TB：陽性；淋巴細胞免疫分析(抗原A)73斑點數，淋巴細胞免疫分析(抗原B)195斑點數，自身空白對照1斑點數。影像學提示：(1)雙肺多發結節；(2)雙肺散在慢性炎癥、纖維灶；(3)雙側鎖骨上窩、腋窩及縱隔淋巴結增多，部分腫大(圖2A)。淺表器官彩色多普勒超聲：右側鎖骨上、左側腋窩淋巴結腫大。第7天：T 40 ℃，仍有反復高熱，雙上肢紅腫仍較明顯，局部皮溫高，左大腿可見紅腫，局部皮溫稍高。左手正斜位DR提示：左手拇指指間關節旁軟組織區高密度影。傷口分泌物培養：表皮葡萄球菌，提示僅對萬古霉素、替加環素、利奈唑胺、達托霉素敏感；加萬古霉素。第8天：T 39 ℃，患者仍反復高熱，血培養(-)，結核菌素試驗(PPD)(-)。臨床藥師建議完善結核抗體三項、抗酸染色及病理學檢查。第9天：T 38.8 ℃，ESR 83 mm/h、CRP 107.86 mg/L，左手MR：左手掌及手指周圍軟組織彌漫性腫脹，以尺側手背部為著，第5掌指關節旁部分皮膚缺損。第12天：T 39.3 ℃，訴多汗，夜間較明顯，雙上肢紅腫同前。CRP 104.6 mg/L，結核抗體提示LAM抗體51(+)；第12天肺部CT對比第6天：雙肺多發結節，較前相仿，雙肺下葉較前增多(圖2B)。臨床醫生采納臨床藥師建議停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、萬古霉素，調整利福平、乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、利奈唑胺治療。第13天：T 38.6 ℃，體溫較前有所改善，但雙大腿內側及下腹部皮膚出現皮疹，呈針尖樣大小，停吡嗪酰胺。第16天：T 38.6 ℃，左上肢壞死組織病理：結核分枝桿菌聚合酶鏈式反應(PCR)(+)。第17天：T 38.5 ℃，皮膚壞死組織病理檢測結果提示：結核PCR(+)，抗酸染色(+)。病理診斷：(1)左手拇指潰瘍組織上端。皮膚組織慢性化膿性炎伴潰瘍形成，部分區域變性、壞死，部分區域見類上皮樣細胞結節，抗酸染色及結核分枝桿菌PCR均為陽性。(2)左手拇指潰瘍組織下端。皮膚及纖維脂肪組織肉芽腫性炎，較多區域變性、壞死，大量中性粒細胞浸潤。經臨床藥師建議策略性加用左氧氟沙星五聯抗結核治療。第19天：T 38.5 ℃，盜汗較前緩解，行右前臂膿腫切開引流術(圖1A)。第20天：T 38.2 ℃，膿液分泌物仍回示抗酸染色(+)，行左側前臂膿腫切開引流術。第24天：T 38 ℃，患者體溫峰值明顯下降，紅腫較前明顯緩解。第29天：T 37.8 ℃，加強換藥處理。第32天：患者病情較前轉歸，計劃出院后繼續服用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星及利奈唑胺。出院診斷：(1)皮膚結核并膿腫形成；(2)左手(拇指、食指)感染并皮膚壞死；(3)繼發性肺結核。抗菌藥物使用情況、主要實驗室檢查及體溫趨勢分別見表1、2，圖3。

注：A.右前臂創面；B.左側拇指、食指創面。圖1 患者皮膚軟組織創面

表1 患者住院期間抗菌藥物使用情況

表2 患者住院期間主要實驗室檢查

注：A.第6天肺部CT ；B.第12天肺部CT。圖2 肺部影像學資料

圖3 體溫趨勢圖

2 討 論

2.1皮膚結核的特點 肺外結核可單獨存在或與肺結核并存，絕大部分的肺外結核來源于肺結核，其感染途徑是通過血行播散及淋巴循環或逆行傳播，亦有通過結核病灶直接蔓延所致[6]。肺外結核病約占所有結核病病例的 10%，臨床上大多數肺外結核是合并活動性肺結核存在的，約占70%[7-8]，盡管皮膚結核僅占所有肺外結核病例的 1.5%左右，近年來皮膚結核的復發，尤其是耐藥菌株的復發，充分體現出皮膚結核在治療上的困難。皮膚結核治療上強調早期、足量、規則、全程及聯合抗結核藥物，以保證療效，延緩或防止結核分枝桿菌的耐藥性，必要時可以配合外科治療[7，9]。各類型皮膚結核的病理檢查均可見上皮樣細胞肉芽腫，可伴有特征性干酪樣壞死和糠酸桿菌，與宿主的免疫反應不同有關。需要與結節病、其他分枝桿菌感染、真菌感染、寄生蟲感染、異物反應等肉芽腫性疾病鑒別。病原學檢測是確診皮膚結核感染的重要依據，但皮損中菌量通常較少，且細菌分布不均，增加了病理學檢查的難度。目前，我國尚無完整的肺外結核的流行病學資料和對肺外結核的重視程度不足、確診手段不充分等因素，導致其誤診率增加，給全球結核病疫情控制帶來重大的挑戰[6，9]。

2.2住院期間的藥學監護 患者因“右手創傷1月余，雙上肢腫脹伴高熱1周”入院。入院后考慮蜂窩織炎，由于病原學不詳，予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉經驗性治療。入院第5天，患者持續高熱，考慮臨床應答不佳，經臨床藥師與管床醫生討論后調整為美羅培南擴大抗菌譜，隨后左手傷口分泌物培養提示表皮葡萄球菌，藥敏提示僅對萬古霉素、替加環素、利奈唑胺、達托霉素敏感，予萬古霉素聯合治療，但患者體溫仍控制不佳，臨床藥師查閱實驗室報告發現，ESR、CRP水平經廣譜抗菌治療后仍處于高水平，結合影像學提示肺部有多發結節，結核感染T-SPOT強陽性且斑點數高，考慮到T-SPOT對活動性結核具有較高靈敏度[10]，不除外結核感染，建議臨床完善結核抗體三項，結核抗體對活動性結核病具有輔助診斷的價值，尤其是對于那些診斷困難的肺外結核、菌陰肺結核或兒童結核病具有實用價值[11-12]。入院第12天患者持續高熱，訴多汗(夜間較為明顯)，結核抗體提示LAM抗體51(+)，結合患者傷口遷延不愈，高度懷疑皮膚結核，臨床藥師建議進一步完善壞死組織的抗酸染色+病理檢查，考慮傷口暴露時間長，傷口分泌物培養提示表皮葡萄球菌，混合感染風險大，利奈唑胺皮膚軟組織濃度較高，且屬于二線抗結核藥物[13-14]，建議萬古霉素調整為利奈唑胺治療。臨床采納了建議，并根據WHO推薦標準的結核病治療方案[15]，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯抗結核治療。第2天，患者腹部及雙下肢紫出現癜樣皮疹，伴瘙癢，呈針尖樣大小，根據藥物不良反應評價原則，臨床藥師考慮系藥物不良反應，理論上抗結核藥物均有可疑，根據梯度停藥原則，保留骨架藥物，停用吡嗪酰胺，之后患者皮疹減退、瘙癢緩解，很可能系吡嗪酰胺所致。入院第17天，病理回示見皮膚組織慢性化膿性炎伴潰瘍形成，結核分枝桿菌PCR及抗酸染色均為陽性，皮膚結核感染診斷成立。由于吡嗪酰胺已停用，根據結核病治療方案的一般原則，推薦至少使用4種療效確定的藥物治療方案[12]，臨床藥師建議加用二線抗結核藥物左氧氟沙星行五聯目標治療。隨后患者體溫轉歸，四肢腫脹、皮溫高等癥狀消失，傷口結痂，CRP明顯下降，提示抗感染方案合理有效。出院后，囑患者密切監測肝腎功能，若有不適及時就診。

本案例系1例皮膚創面感染且長期不愈的皮膚結核案例，該患者經廣譜抗菌治療效果欠佳。經臨床藥師全程參與其診斷與治療，預后良好。通過本案例提示，在結核高發地區，當遇到皮膚感染長期愈合不佳的患者，一定要警惕皮膚結核的可能，積極尋找線索和診斷依據，有助于醫生及時有效地治療。該案例可為臨床了解和認知皮膚結核起到較好的借鑒作用。