術前CRP/ALB比值對結直腸癌術后腸梗阻的預測價值研究

劉 悅,廖秀奇,明厚昉

(1.前海人壽廣西醫院，廣西 南寧 530299;2.聯勤保障部隊第923醫院，廣西 南寧 530020)

結直腸癌 (CRC) 是全球第三大常見癌癥，也是全球癌癥相關死亡的第二大常見原因[1]。手術是CRC主要治療方式，隨著治療選擇的增加，選擇最佳治療策略變得越來越重要。其中急診手術、開腹手術中擴大切除腫瘤并行淋巴結清掃等手術方式的術后腸梗阻發生率較高[2-3]。術后1個月腸梗阻發生率為2%～15%[4]。雖然根據患者病史、CT檢查等結果可以推斷術后腸梗阻，但目前還缺少可靠的生物標志物識別易發術后腸梗阻的患者。C反應蛋白(CRP)是炎性反應急性期的非特異性敏感指標[5-6]。CRP也可作為結腸癌預后的獨立指標[7]。格拉斯哥預后評分(GPS)則是基于血清CRP和清蛋白(ALB)的簡單評分系統。有研究表明，可以在治療前根據它們的GPS將腫瘤預后分層[8]。在CRC研究中，CRP、GPS已被證明與 CRC 患者的生存相關[5,7]。既往有關術前CRP相關指標預測術后腸梗阻發生的研究較少見[9-10]。故本研究通過分析CRC根治術患者術前CRP/ALB比值(CAR)和其他相關指標，探討術前CAR對患者術后腸梗阻發生的預測價值，有利于幫助臨床醫護人員做出更好的決策并制定最佳護理方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2020年12月聯勤保障部隊第923醫院收治的CRC患者304例，其中男161例，女143例；年齡18～92歲，平均(56.80±15.19)歲；體重指數(BMI)為(23.06±4.27)；TNM分期：Ⅰ期70例，Ⅱ期102例，Ⅲ期132例。納入標準：(1)行CRC根治術；(2)無遠處轉移或腹腔種植；(3)術后臨床資料完整；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)術后并發吻合口瘺、腹腔感染性膿腫；(3)合并引起腸梗阻的消化系統疾病。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集 術前收集304例CRC患者臨床數據，包括年齡、性別、身高、體重、腫瘤部位(直腸、結腸)、分化程度、腫瘤大小、腫瘤TNM分期、手術類型、術前CRP、術前ALB、GPS(將CRP水平升高合并低蛋白血癥或只有1項異常賦值1或2，2項指標均正常賦值0)等。

1.2.2主要儀器和試劑 ARCHITECT c16000全自動生化分析儀(美國雅培公司),血清ALB測定試劑及校準品(溴甲酚綠法,中生北控生物科技股份有限公司)；BNⅡ全自動蛋白分析儀、CRP測定試劑盒(免疫比濁法,德國西門子公司)。

2 結 果

2.1一般資料 304例術后CRC患者中31例(10.2%)發生腸梗阻，經治療后恢復良好。腸梗阻組與非腸梗阻組患者性別、年齡、BMI、臨床分期、腫瘤位置、腫瘤大小、分化程度和手術方式比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。腸梗阻組患者術前血清CRP水平及CAR明顯高于非腸梗阻組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1、圖1。非腸梗阻組中GPS為0分的占比為76.6%，而腸梗阻組患者中僅為35.5%，2組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較[n(%)]

續表1 2組患者一般臨床資料比較[n(%)]

注：與非腸梗阻組比較，aP<0.05。圖1 2組患者術前CAR比較

2.2CAR對CRC患者術后腸梗阻發生的預測價值 CAR預測CRC患者術后腸梗阻發生的AUC為0.695，差異有統計學意義(P=0.003)。見圖2。

圖2 術前CAR對CRC患者術后腸梗阻發生影響的ROC曲線

2.3CRC患者術后腸梗阻發生的影響因素 將2019—2020年確診為CRC并行手術的304例患者，以及來自本研究的31例患者發生術后腸梗阻事件用于推導CRC術后發生腸梗阻風險模型。logistic回歸結果顯示，全部11項風險因素中，CRP(β=2.2)、CAR(β=0.8)和手術方式(β=-0.4)是導致術后腸梗阻發生的主要原因(P<0.05)。CRP、CAR與術后腸梗阻發生呈正相關(P<0.05)，而是否行腔鏡手術與術后腸梗阻發生呈負相關(P<0.05)。logistic回歸中包含的11個變量的結果及其對應的不同懲罰參數值的系數，在LASSO logistic回歸中選擇通過最低標準使用10倍交叉驗證來調整參數λ。繪制二項式偏差與Log(λ)的關系圖。見圖3。在log(λ)=-8時，所有11個變量都保留在模型中(即非0)。隨著λ增加到0.013 631 43，只有3個變量(可能對術后腸梗阻發生影響最大)保留在模型中。

注：黑色垂直虛線用于指示最多入組指標和最小標準誤差的篩選范圍。圖3 CRC患者發生術后腸梗阻影響因素Lasso logistic回歸的特征選擇

2.4CRC患者術后腸梗阻發生風險列線圖模型 將Lasso logistic回歸篩選的危險因素納入R語言3.5.1軟件rms程序包構建列線圖預測模型，各因素積分之和對應的預測概率即為術后腸梗阻發生的風險值。列線圖見圖4。術后腸梗阻發生風險隨CAR增加而升高，評估與驗證列線圖校準曲線斜率接近1，列線圖的校正曲線見圖5。模型C-index為0.817，說明具有較高診斷價值。利用臨床決策曲線(DAC)分析驗證模型的臨床診斷價值，圖6中橫線表示所有樣本都是陰性(Pi

圖4 預測CRC手術后腸梗阻風險的列線圖

圖5 列線圖的校準曲線

圖6 DCA

3 討 論

腸梗阻起病急、進展快，臨床上主要根據影像學檢查和體征進行診斷，目前缺乏早期預測術后腸梗阻發生的標志物。腫瘤通常出現在慢性炎癥部位，在腫瘤活檢樣本中可以發現炎癥細胞[11]。一些學者認為，炎癥微環境可能是癌癥的復發跡象[12-13]。因此，炎癥標志物可以預測包括CRC在內的各種癌癥患者的預后情況。CRP是一種炎癥標志物，是由肝細胞合成的急性期反應物[14]。其水平升高使微環境形成有利于腫瘤的持續生長、侵襲和轉移條件[15]。本研究中，CRC 患者的 CRP 水平較高，在一定程度上支持了這一理論。ALB也參與了炎性反應。低ALB水平與各種類型癌癥患者長期生存率低有關，并且在晚期癌癥患者中更為常見[16]。目前，在臨床研究中常用于確定最佳截斷值的方法有中值法、ROC曲線分析法和X-tile軟件。本研究通過ROC曲線分析獲得CAR的最佳截斷值用于后續分析，而X-tile軟件更加適合于有預后信息的隊列數據。基于此截斷值構建的預測模型能很好地區分是否有術后腸梗阻的發生。

CAR 已被證明與肝細胞癌、膽囊癌、胰腺癌、卵巢癌、食管癌和胃癌密切相關[17-20]。有研究表明，腸梗阻發生時局部組織中高表達細胞因子與趨勢因子，腸壁黏膜肌層有淋巴細胞浸潤，并釋放炎癥介質，進而促進淋巴聚集，平滑肌收縮增強[21]。腹腔引流液腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6) 和血清降鈣素原(PCT)、CRP水平是反映CRC患者炎性反應的敏感指標，臨床可通過檢測腹腔引流液 TNF-α、IL-6 與血清PCT、CRP水平評估CRC患者術后腸梗阻發生情況[9]。本研究基于CRC患者術后腸梗阻發生的相關血清學炎癥指標和危險因素，建立的包含炎癥指標的列線圖，本預測模型與其他模型[10]相比，同樣具有良好的區分度與一致性。

本研究的不足之處：本研究建立的是經過篩選的血清學指標，其他指標未納入模型，如血清癌胚抗原、不同新輔助化療方案等，且樣本量少，會造成偏倚。但本研究找到了預測腸梗阻的一組合適檢測指標，有利于臨床醫生及時干預疾病的發生，對避免或減少腸壞死、穿孔等并發癥具有重要意義。